一种皮下抗生素药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于皮内或皮下给药的药物组合物，其包含多粘菌素、透明质酸酶及辅料。本发明专利技术还涉及该药物组合物的用途。本发明专利技术还涉及该药物组合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种皮下抗生素药物组合物


[0001]本专利技术属于医药制剂领域，具体地涉及为一种能够适用于皮内或皮下给药的多肽类抗生素药物组合物，以及所述配制剂的用途及制备方法。

技术介绍

[0002]抗生素是临床抗感染最常用的药物。经过多年发展其种类已达几千种，在临床上常用的亦有几百种，主要分类包括β
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内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素。
[0003]抗生素有多种给药方式，以口服、肌肉注射、静脉给药较为常见。但抗生素通过这些给药方式给药，多有其局限性、缺点和副作用。
[0004]静脉给药是指药液通过静脉滴注或推注的方式直接进入体内的一种给药方法。该方法起效快、生物利用度高，为临床常用的给药方法，但也被公认为是一种最危险的给药方式。除了深度介入性导致的感染风险以外，药物在生产、运输、贮藏、以及配药过程中不可避免的引入不溶性微粒，从而导致血管栓塞、静脉炎、热样反应以及肉芽肿等不良反应。另有一部分抗生素在胃肠道不稳定，易受到胃肠道的破坏，只能采用静脉注射。而且，静脉给药的操作存在较高的技术难度，通常需要专业的医护人员在医疗机构进行，给患者的治疗带来不便，也极大占用医疗资源。静脉给药必须在进行静脉穿刺置针，对于某些血管状态不良者，例如老人、婴幼儿、重度烧伤患者等，静脉穿刺会比较困难。
[0005]口服给药是药物疗法最常采用的给药方式，其优点是给药方便、无痛苦，操作简单，给药成本低，且相对静脉给药等方式更安全，不易发生注射相关的不良反应。目前有研究显示，口服抗生素尽管有如上优点，其缺点也日渐凸显。不仅会对胃肠道刺激或对消化系统产生不利影响，还有研究表明口服抗生素会影响幼儿成长。目前口服抗生素暴露已确证会干扰肠道微生物定植，导致哮喘发病率和1型糖尿病发病率增高等风险。同时更有研究显示，肿瘤患者，接受免疫治疗同时或之前使用口服抗生素会导致肠道菌群紊乱、引起免疫治疗疗效严重下降(Routy，B等(2018).Science 359(6371)：91
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97)。
[0006]肌肉注射由于给药体积不能超过5mL、容易造成患者的疼痛和不适、起效慢、注射不当可能会造成神经损伤等缺点，已经很少被作为抗生素的给药方式。
[0007]皮内或皮下给药是指将药物注射入皮内或皮下组织，使药物被迅速吸收。皮下给药方式，相对于静脉费用低，可选择部位更多，插针操作简单，疼痛或不适感比静脉插针少，且更换位点重新插针也比静脉插针容易，针管可置于皮肤相对的非敏感部位。同时皮内或皮下给药几乎可在任何环境下实施输液，在护理条件匮乏的情况下，皮内或皮下输液比静脉输液更为合适。然而，当皮内或皮下输液量超过2mL时就会引起组织变形，增加组织间压力，引起疼痛与不适，限制皮下输液单个位点的输液体积及输液速度。抗生素由于输液体积限制，以及高浓度抗生素对皮肤潜在的刺激性，临床多以静脉给药和口服为主。
[0008]因此急需一种能够用于皮下给药的抗生素，既安全、又能快速起效、又不会对患者造成不适感。而皮下给药抗生素未见相关制剂报导。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种用于皮内或皮下施用的药物组合物，其中，所述抗生素药物组合物包含多肽类抗生素和透明质酸酶。所述药物组合物具有较好的保存稳定性及使用稳定性。
[0010]具体地，本专利技术涉及如下各项：
[0011]1.一种药物组合物，其包含：
[0012]1)含量为100单位/mL
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100万单位/mL的多粘菌素；
[0013]2)活性为45单位/ml～10000单位/ml的透明质酸酶；和
[0014]3)药学上可接受的辅料。
[0015]2.根据项1所述的药物组合物，其包含：
[0016]1)含量为100单位/mL
‑
100万单位/mL的多粘菌素；
[0017]2)活性为45单位/ml～10000单位/ml的透明质酸酶；
[0018]3)浓度为1～100mM的缓冲剂；
[0019]4)浓度为1～500mM的稳定剂；
[0020]5)浓度为1～500mM的赋形剂；和
[0021]6)浓度为0.01％～0.1％(w/v)的表面活性剂。
[0022]3.根据项1或2所述的药物组合物，其pH为5.0～8.0。
[0023]4.根据项1
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3中任一项所述的药物组合物，其中，所述透明质酸酶在中性条件下具有降解透明质酸的活性；优选的，所述透明质酸酶选自下组：动物睾丸提取透明质酸酶、重组动物透明质酸酶或其突变体、重组和/或提取的菌来源透明质酸酶、重组人透明质酸酶或其突变体；优选的，所述透明质酸酶为重组人透明质酸酶或其突变体；更优选的，所述透明质酸酶为重组人透明质酸酶或其突变体；更优选的，所述的重组人透明质酸酶包含如序列表中SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；最优选的，所述的重组人透明质酸酶的氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO.2所示。
[0024]5.根据项1
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4中任一项所述的药物组合物，其特征是，所述多粘菌素的浓度为100单位/mL
‑
100万单位/mL，优选1000单位/mL
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50万单位g/mL，更优选1万单位/mL
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50万单位/mL，更优选2万单位/mL
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30万单位/mL，最优选25万单位/mL。
[0025]6.根据项1
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5中任一项所述的药物组合物，其特征是，所述透明质酸酶的酶活性为45单位/ml
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10000单位/ml，优选45单位/ml
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8000单位/ml，更优选50单位/ml
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6000单位/ml，更优选75单位/ml
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4000单位/ml，最优选100单位/ml
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2000单位/ml。
[0026]7.根据项1
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6中任一项所述的药物组合物，其含有1万单位
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500万单位的多粘菌素，优选为10万单位
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300万单位的多粘菌素，最优选为50万单位的多粘菌素。
[0027]8.根据项2
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7中任一项所述的药物组合物，其中
[0028]所述的缓冲剂选自下组：组氨酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、Tris缓冲剂；优选磷酸盐缓冲剂；最优选磷酸氢二钠；
[0029]所述的稳定剂选自下组：海藻糖、蔗糖、甘露醇、氯化钠、甲硫氨酸、依地酸二钠；优选海藻糖、甘露醇、甲硫氨酸、蔗糖；最优选甲硫氨酸、海藻糖组合；
[0030]所述的赋形剂选自下组：山梨醇、甘露醇、海藻糖、甘油、乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、葡萄糖；优选甘露醇、海藻糖、蔗糖；最优选海藻糖、甘露醇组合；和/或
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含：1)含量为100单位/mL
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100万单位/mL的多粘菌素；2)活性为45单位/ml～10000单位/ml的透明质酸酶；和3)药学上可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：1)含量为100单位/mL
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100万单位/mL的多粘菌素；2)活性为45单位/ml～10000单位/ml的透明质酸酶；3)浓度为1～100mM的缓冲剂；4)浓度为1～500mM的稳定剂；5)浓度为1～500mM的赋形剂；和6)浓度为0.01％～0.1％(w/v)的表面活性剂。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其pH为5.0～8.0。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，其中，所述透明质酸酶在中性条件下具有降解透明质酸的活性；优选的，所述透明质酸酶选自下组：动物睾丸提取透明质酸酶、重组动物透明质酸酶或其突变体、重组和/或提取的菌来源透明质酸酶、重组人透明质酸酶或其突变体；优选的，所述透明质酸酶为重组人透明质酸酶或其突变体；更优选的，所述透明质酸酶为重组人透明质酸酶或其突变体；更优选的，所述的重组人透明质酸酶包含如序列表中SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；最优选的，所述的重组人透明质酸酶的氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO.2所示。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的药物组合物，其特征是，所述多粘菌素的浓度为100单位/mL
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100万单位/mL，优选1000单位/mL
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50万单位g/mL，更优选1万单位/mL
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50万单位/mL，更优选2万单位/mL
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30万单位/mL，最优选25万单位/mL。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的药物组合物，其特征是，所述透明质酸酶的酶活性为45单位/ml
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10000单位/ml，优选45单位/ml
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8000单位/ml，更优选50单位/ml
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6000单位/ml，更优选75单位/ml
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4000单位/ml，最优选100单位/ml
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2000单位/ml。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的药物组合物，其含有1万单位
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500万单位的多粘菌素，优选为10万单位
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300万单位的多粘菌素，最优选为50万单位的多粘菌素。8.根据权利要求2
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7中任一项所述的药物组合物，其中所述的缓冲剂选自下组：组氨酸缓冲剂、醋酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、Tris缓冲剂；优选磷酸盐缓冲剂；最优选磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘彦君，王征，
申请(专利权)人：上海宝济药业有限公司，
类型：发明
国别省市：