三价铬离子和/或金属铬在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供三价铬离子和/或金属铬在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。本发明专利技术创造性地发现铬金属离子相较于其他金属离子而言具有突出的金属免疫效果，能够显著提高免疫细胞的瘤内迁移与浸润，能够解决免疫治疗的核心瓶颈问题

【技术实现步骤摘要】
三价铬离子和/或金属铬在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医疗领域，涉及三价铬离子和/或金属铬在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]免疫治疗是癌症治疗重要手段，以免疫检查点阻断(immune checkpoint blockage,ICB)为主(如PD
‑
1和PD
‑
L1抗体)。实体瘤免疫治疗效果有限，主要受两大因素限制：1)PD
‑
1/L1信号通路为主的免疫抑制。2)瘤内浸润性淋巴细胞(tumor
‑
infiltrating lymphocytes，TIL)或抗肿瘤免疫细胞数量少。PD
‑
1/L1抗体实现了对瘤内抗肿瘤免疫的再平衡，但由于TIL或免疫细胞数量过少，治疗效果仍大打折扣。因此，如何改善瘤内免疫环境，增多抗肿瘤免疫细胞数量，是提高癌症免疫治疗疗效的主要科学问题。
[0003]金属免疫是肿瘤免疫治疗新方向，旨在通过金属离子改善机体免疫应答与瘤内免疫微环境。金属离子成分单一，质控性强，转化潜力大，在免疫治疗中的作用被挖掘，如Mn
2+
激活免疫细胞STING通路，Mg
2+
提高CD8
+
T细胞的杀伤活力等。因此硒、磷、硼、硒、锰等其他单元素可能还具有激活机体免疫潜力。
[0004]基于这些研究背景，寻找出能改善瘤内免疫环境，增多免疫细胞或TIL或工程化免疫细胞的数量，具有激活机体免疫潜力的金属离子将具有重要的临床意义。以潜在上述作用的金属离子发展的免疫治疗产品和治疗手段具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供三价铬离子和/或金属铬在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
[0006]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供三价铬离子和/或金属铬在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。
[0008]铬(Chromium，Cr)是一种微量营养元素，可改善胰岛素抵抗、II型糖尿病及适应性免疫疾病。Cr
3+
促进胰岛素与巨噬细胞胰岛素受体(insulin receptor，IR)的结合，增强IR酪氨酸激酶六倍的活性及葡萄糖代谢。铬纳米对机体无毒，体内主要降解为Cr
3+
，而有毒的Cr
6+
不稳定，被迅速转化为Cr
3+
。
[0009]本专利技术创造性地发现铬金属离子相较于其他金属离子而言具有突出的金属免疫效果，能够显著提高免疫细胞(淋巴细胞等)瘤内迁移与浸润，能够解决免疫治疗的核心瓶颈问题
‑
免疫细胞难迁移浸润瘤内组织，能改善瘤内免疫抑制微环境，增多TIL等免疫细胞的数量，具有激活机体免疫的潜力，对于肿瘤免疫治疗领域具有重要开创性、创新性意义。此外，由金属铬制备得到的例如纳米铬等材料在体内可降解成三价铬离子，因此也可用于免疫治疗药物的制备。
[0010]第二方面，本专利技术提供一种用于肿瘤免疫治疗的联合用药组合物，所述联合用药
组合物包括三价铬离子和/或由金属铬制得的药物组分，还包括ICB药物、细胞治疗药物或肿瘤疫苗中的任一种或至少两种的组合。
[0011]优选地，所述由金属铬制得的药物组分包括纳米铬，所述纳米铬由包括如下步骤的制备方法制得：
[0012]将金属铬与分散剂混合，得到分散体，离心，收集沉淀，即得。
[0013]优选地，所述分散剂包括异丙醇。
[0014]优选地，所述混合在超声下进行。
[0015]优选地，所述超声的功率为300
‑
1000W，例如300W、320W、340W、360W、380W、400W、420W、450W、500W、550W、600W、650W、700W、750W、800W、850W、900W、950W、1000W等，时间为8
‑
12h，例如8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h、11.5h、12h等。
[0016]优选地，所述离心的速度为1000
‑
10000g，例如1000g、2000g、3000g、4000g、5000g、6000g、7000g、8000g、9000g、10000g等，时间为30
‑
100min，例如30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min等。
[0017]优选地，所述ICB药物包括PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂和/或PD
‑
1/PD
‑
L1抗体。
[0018]优选地，所述细胞治疗药物包括CAR
‑
T、CAR
‑
NK、病毒或微生物中的任意一种或至少两种的组合。
[0019]优选地，所述CAR
‑
NK包括生物体来源的CAR
‑
NK和/或人工合成的iPS来源的CAR
‑
NK。
[0020]优选地，所述联合用药组合物包括纳米铬
‑
抑制剂复合物，所述纳米铬
‑
抑制剂复合物由包括如下步骤的制备方法制得：
[0021]将纳米铬、PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂、溶剂、多巴胺和氢氧化钠混合，进行反应，得到混合物，离心，收集沉淀，即得。
[0022]优选地，所述溶剂包括乙醇。
[0023]优选地，所述反应在黑暗条件下进行。
[0024]优选地，所述反应的温度为15
‑
40℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，时间为3
‑
6h，例如3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h等。
[0025]优选地，所述离心的转速为8000
‑
16000rpm，例如8000rpm、9000rpm、10000rpm、11000rpm、12000rpm、13000rpm、14000rpm、15000rpm、16000rpm等，时间为1
‑
10min，例如1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min等。
[0026]优选地，所述肿瘤包括黑色素瘤(包括黑色素瘤肺部转移瘤)、肝癌等。
[0027]优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或至少两种单独的制剂的组合。
[0028]优选地，当所述联合用药物组合物为至少两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用、交叉施用或依次施用。
[0029]优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂、凝胶剂等。
[0030]优选地，所述联合用药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.三价铬离子和/或金属铬在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。2.一种用于肿瘤免疫治疗的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药组合物包括三价铬离子和/或由金属铬制得的药物组分，还包括ICB药物、细胞治疗药物或肿瘤疫苗中的任意一种或至少两种的组合。3.如权利要求2所述的联合用药组合物，其特征在于，所述由金属铬制得的药物组分包括纳米铬，所述纳米铬由包括如下步骤的制备方法制得：将金属铬与分散剂混合，得到分散体，离心，收集沉淀，即得；优选地，所述分散剂包括异丙醇；优选地，所述混合在超声下进行；优选地，所述超声的功率为300
‑
1000W，时间为8
‑
24h；优选地，所述离心的速度为1000
‑
10000g，时间为30
‑
100min。4.如权利要求2或3所述的联合用药组合物，其特征在于，所述ICB药物包括PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂和/或PD
‑
1/PD
‑
L1抗体；优选地，所述细胞治疗药物包括CAR
‑
T、CAR
‑
NK、病毒或微生物中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述CAR
‑
NK包括生物体来源的CAR
‑
NK和/或人工合成的iPS来源的CAR
‑
NK。5.如权利要求3或4所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药组合物包括纳米铬
‑
抑制剂复合物，所述纳米铬
‑
抑制剂复合物由包括如下步骤的制备方法制得：将纳米铬、PD
‑
1/PD
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘权，罗迪贤，廖珂，黄海波，
申请(专利权)人：华中科技大学协和深圳医院，
类型：发明
国别省市：