用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的３－醚和３－硫醚取代的环孢菌素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗丙型肝炎病毒的具有通式（Ｉ）的环孢菌素衍生物，其中Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２和Ｘ如说明书中所定义，以及由该衍生物制备的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的环孢菌素衍生物 本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2005/035533，国际申请日为2005年9月30日，进入中国国家阶段的申请号为200580041203. 4，名称为"用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的环孢菌素衍生物"的专利技术专利申请的分案申请。1.专利
本专利技术提供了环孢菌素衍生物和由其制备的药物组合物，用于在有此需要的个体中治疗或预防丙型肝炎病毒感染。在某些方面，通过向有此需要的个体施用治疗或预防感染有效量的本专利技术3-醚或3-硫醚环孢菌素，本专利技术提供了用于治疗丙型肝炎感染的方法。 2.
技术介绍
在1989年，发现了一种主要的导致非甲型和非乙型输血后肝炎的主要致病病毒，将其命名为丙型肝炎病毒(HCV)。从那以后，除甲型、乙型和丙型肝炎病毒外，又发现了几种肝炎病毒类型，其中由HCV引起的肝炎称为丙型肝炎。认为感染有HCV的个体涉及世界人口的百分之几，HCV感染的特征为慢性病。 HCV是包膜RNA病毒，其中基因组是单股正链RNA，属于黄病毒科肝炎病毒属(来自The International Committee on Taxonomy of Viruses, International Union ofMicrobiological Societies)。对于相同的肝炎病毒，例如乙型肝炎病毒(HBV)，这是一种DNA病毒，通过免疫系统消除，除了免疫能力还不成熟的婴幼儿，感染这种病毒会导致急性感染。相反，由于未知的机理，HCV总能躲过宿主的免疫系统。 一旦感染上这种病毒，即使具有成熟免疫系统的成年人也经常会发展成持久的感染。 当慢性肝炎与持久的HCV感染相关时，它会快速发展成肝硬化或肝癌。通过手术摘除肿瘤并没有多大帮助，因为由于非癌部分的后遗炎症，个体经常会发生复发性肝癌。 因此，需要用于治疗丙型肝炎感染的有效治疗方法。除了使用抗炎药进行症状性治疗以抑制炎症外，迫切需要开发能将HCV减少至无炎症的低水平、和根除HCV的治疗性制剂。最佳的治疗性制剂应提供称为"持续病毒学响应"的病毒学响应，这种响应定义为在完成丙型肝炎治疗后六个月或更长的时间内，在血液中检测不到病毒的水平。 如今，用干扰素作为单一药物治疗或与病毒唑组合治疗是已知能根除HCV的唯一有效方法。但是，干扰素仅能在约33_46%的个体人群中根除病毒。对于剩下的个体，它没有效果，或者仅提供临时的效果。因此，极为需要抗HCV药物来代替干扰素或与干扰素同时使用。 环孢菌素A由于其免疫抑制活性和多种治疗用途而为人熟知，其治疗用途包括抗真菌、抗寄生虫、抗炎症以及抗HIV活性。已经报道环孢菌素A和某些衍生物具有抗HCV活性，参见Watashi等人，2003， H印atology38 :1282-1288、 Nakagawa等人，2004， Biochem.Biophys. Res. Comm皿.313 :42-7、以及Shimotohno禾口 Watashi ， 2004， American TransplantCongress, Abstract No. 648(American Journal of Transplantation,2004，4 (s8):1-653)。 但是，环孢菌素的已知问题是它们的肾毒性。例如，环孢菌素A(环孢菌素)能引起肾毒性和肝细胞毒性。肾毒性是环孢菌素治疗的严重并发症，其特征是剧烈的肾血管收縮，这经常会发展成不可逆的肾结构损坏的慢性损伤(Busauschina等，2004 ;Myers等人，1988)。在25%至38%的移植个体中报告了与环孢菌素相关的肾毒性。肾功能不良可在任何时间发生，其范围从早期的可逆性损伤到后期发展为不可逆的慢性肾衰竭。在移植后不久或在几周或几个月后，可能出现急性肾毒性，伴有少尿、肾小球滤过速率和肾血流急剧减少(Kahan，1989)。 在长期施用环孢菌素时，慢性肾毒性的特征是进行性的并且大多数为不可逆性的肾功能损伤，这得到组织学损伤的支持，组织学损伤的范围从条状纤维化到缺血性丛状萎陷、肾小球硬化和肾小管萎縮。 全世界都需要治疗或预防丙型肝炎感染的有效方法和组合物来对抗病毒。 3.专利技术概述 令人惊讶地发现，某些3-取代的环孢菌素衍生物具有抗HCV活性。而且，发现某些所述3-取代的环孢菌素衍生物具有出乎意料的良好毒理学性质。 在一个方面，本专利技术提供了具有抗HCV活性的环孢菌素衍生物。在某些实施方案中，通过向个体施用有效量的本专利技术的3-取代环孢菌素衍生物，本专利技术提供了在有此需要的个体中治疗或预防丙型肝炎感染的方法。在某些实施方案中，3-取代的环孢菌素衍生物选自3-醚环孢菌素；3-醚、4-y-羟基甲基亮氨酸环孢菌素；3-硫醚环孢菌素；和3_硫醚、4- y -羟基甲基亮氨酸环孢菌素。 在另一方面，本专利技术提供了具有抗HCV活性的环孢菌素衍生物，其具有改善的安全系数(即有效控制HCV所需的化合物剂量水平与产生毒性的剂量水平之间的差值)。 在还一方面，本专利技术提供了与已知化合物相比具有改善的肾毒性和/或肝细胞毒性的环孢菌素衍生物。 在另一方面，本专利技术提供了用于在个体中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。在某些方面，本专利技术的方法包括向有此需要的个体施用有效量的环孢菌素化合物，该化合物对丙型肝炎病毒具有高治疗指数。该治疗指数，或者细胞毒性浓度与病毒抑制浓度的比值将在下文详细描述。 在另一方面，本专利技术提供了如下方法，该方法包括施用治疗有效量的通式(I)的环孢菌素衍生物或其药学上可接受的的盐 其中A是式(IIa)或(lib)的残基 B为乙基、l-羟基乙基、异丙基或正丙基； R1表示 含有一至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的基 团R3取代； 含有二至六个碳原子的直链或支链烯基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷 基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代； 含有二至六个碳原子的直链或支链炔基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷 基氨基和二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代； 含有三至六个碳原子的环烷基，其任选地被选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和 二烷基氨基的一个或多个相同或不同的基团取代； 含有一至六个碳原子的直链或支链烷氧基羰基； R2表示异丁基或2-羟基异丁基； X表示-S(0)n-或氧； R3选自卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基、-NR4R5和_NR6 (CH2) mNR4R5 ; RA和RS可以相同或不同，表示 氢； 含有一至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的基 团R7取代； 包括二至四个碳原子的直链或支链烯基或炔基； 含有三至六个碳原子的环烷基，其任选地被含有一至六个碳原子的直链或支链烷 基取代； 任选地被一至五个相同或不同的基团取代的苯基，所述基团选自卤素、烷氧基、烷 氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； 饱和或不饱和杂环，其含有五个或六个环原子和选自氮、硫和氧的一至三个相同 或不同的杂原子； 或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成含有四至六个环原子的饱和或不饱 和杂环，该环可以任选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，该环可以任选地被一至本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的环孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防个体丙型肝炎病毒感染的药物中的应用：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ是具有式（Ⅱａ）或（Ⅱｂ）的残基：＊＊＊Ｂ为乙基、１－羟基乙基、异丙基或正丙基；Ｒ↑［１］为：含有一至六个碳原子的直链或支链烷基，其任选地被基团Ｒ↑［３］取代；含有二至六个碳原子的直链或支链烯基；含有二至六个碳原子的直链或支链炔基；含有三至六个碳原子的环烷基；Ｒ↑［２］为异丁基或２－羟基异丁基；Ｘ为－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－或氧；Ｒ↑［３］为羟基或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；每个Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同或不同，独立地为：氢；含有一至六个碳原子的直链或支链烷基；含有三至六个碳原子的环烷基，其任选地被含有一至六个碳原子的直链或支链烷基取代；或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮原子一起形成含有四至六个环原子的饱和或不饱和杂环，该环可以任选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子；和ｎ为０、１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯吉奥格弗莱里，大卫兰威克霍克，
申请(专利权)人：西尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]