治疗方法和相关组合物技术

本发明专利技术涉及治疗有需要的人类受试者的特征为异常细胞增殖的疾病(例如癌症)的方法。特别地，本发明专利技术涉及通过施用治疗有效量的至少一种增加至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体激活的药剂，并且向所述受试者施用至少一种抑制刺猬(Hh)信号通路的药剂(例如维莫德吉)来治疗以上病状。还提供药物组合物，包括控释药物组合物，其含有至少一种增加至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体激活的药剂(例如检查点抑制剂)、Hh信号通路的抑制剂和控释基质，如SiO2基质凝胶。基质凝胶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗方法和相关组合物


[0001]本说明书大体上涉及特征为异常细胞增殖的疾病的疗法领域。

技术介绍

[0002]特征为异常细胞增殖的病状，例如癌症的有效治疗仍然是临床医生面临的巨大挑战。刺猬(Hh)信号通路的抑制剂，例如维莫德吉(Vismodegib)已成为可用于治疗癌症和其它增殖性病症的药剂库中有价值的补充。然而，响应于Hh信号传导抑制剂的耐药性的发展，或更常见的持续性降低其作为单一疗法的有用性。此外，用Hh信号传导抑制剂治疗一般需要延长治疗和其对患者的相关不良作用使得使用Hh信号传导抑制剂治疗增殖性病症存在进一步的缺点。
[0003]因此，持续需要可以增强Hh信号通路的抑制剂的治疗功效的治疗方法和组合物。

技术实现思路

[0004]诸位专利技术人出人意料地发现，一种或多种Hh信号通路的抑制剂(例如，维莫德吉)组合增加至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体激活的药剂的组合协同诱导异常增殖细胞的更完全消除，并且减少治疗有效使用Hh信号通路的抑制剂所需的所需给药水平和治疗持续时间。
[0005]因此，本文提供一种治疗罹患特征为异常细胞增殖的疾病的受试者的方法，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的：(i)至少一种增加至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体激活的药剂；和(ii)至少一种抑制刺猬(Hh)信号通路的药剂。
[0006]在一些实施例中，待治疗的受试者为哺乳动物。在一些优选实施例中，待治疗的受试者为人类。
[0007]在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂为II型干扰素和/或I型干扰素，或编码II型干扰素和/或I型干扰素的多核苷酸，或至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体的激动剂。
[0008]在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂包含至少一种II型干扰素和/或I型干扰素，或编码II型干扰素和/或I型干扰素的多核苷酸，或至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体的激动剂。在一些实施例中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的II型干扰素。在一些实施例中，其中将施用II型干扰素，所述II型干扰素为干扰素γ。在其它实施例中，(i)中的至少一种药剂是用于在待治疗的受试者中表达II型干扰素和/或I型干扰素的多核苷酸。在一些优选实施例中，多核苷酸是用于表达干扰素γ的多核苷酸。
[0009]在一些优选实施例中，用于表达II型干扰素和/或I型干扰素的多核苷酸由向受试者施用的重组病毒编码。在一些实施例中，重组病毒为重组DNA病毒。在一些实施例中，重组DNA病毒为腺病毒、腺相关病毒(AAV)、单纯疱疹病毒(HSV)或慢病毒。在一些优选实施例中，重组DNA病毒为腺病毒。在一些优选实施例中，重组腺病毒用于表达干扰素γ。在一些优选实施例中，用于表达干扰素γ的腺病毒为ASN
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002/SP
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002。在一些实施例中，其中所述方法
包括施用重组病毒以表达治疗有效量的II型干扰素和/或I型干扰素，重组病毒以每给药日每病灶至少1
×
108个病毒颗粒(vp)的形式施用。
[0010]在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂是刺激受试者中II型干扰素和/或I型干扰素的内源性产生和/或释放的药剂。在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂是刺激受试者中干扰素γ的内源性产生和/或释放的药剂。在一些实施例中，刺激II型干扰素和/或I型干扰素的内源性产生和/或释放的药剂包括一种或多种检查点抑制剂。在一些实施例中，一种或多种检查点抑制剂抑制PD
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1受体、CTLA
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4受体或PD
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1受体和CTLA
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4受体两者的激活。
[0011]在一些优选实施例中，一种或多种检查点抑制剂包括多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂。在一些实施例中，多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂结合到检查点受体。在其它实施例中，多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂结合到检查点受体配体。在一些实施例中，多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂结合到选自由以下组成的群组的检查点受体配体：PD
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L1、PD
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L2、CD80/B7
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1、CD86/B7
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2和其任何组合。在一些实施例中，多肽检查点抑制剂是抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，抗体选自由以下组成的群组：伊匹单抗(Ipilimumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、AGEN1181、曲美木单抗(Tremelimumab)以及其任何组合。在一些实施例中，抗体或其抗原结合部分是双特异性的。在一些实施例中，其中抗体或其抗原结合部分是双特异性的，双特异性抗体选自由以下组成的群组：M7824、MGD013、FS118、MCLA
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134、XmAb
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20717、ATOR
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1015和其任何组合。
[0012]在一些实施例中，一种或多种检查点抑制剂包含靶向多核苷酸。在一些实施例中，靶向多核苷酸选自由以下组成的群组：siRNA、RNAi、反义寡核苷酸、CRISPR指导RNA(gRNA)和其任何组合。
[0013]在一些实施例中，(i)中的至少一种药剂是全身性、病灶内或局部施用的。
[0014]在一些实施例中，至少一种抑制刺猬(Hh)信号通路的药剂抑制所述抑制Hh信号通路的药剂抑制选自SMO、PTCH1、GLI、SHHat、tGLI1和SHH的靶标。在一些实施例中，Hh信号通路靶标为SMO。在其它实施例中，Hh信号通路靶标为SHH。
[0015]在一些实施例中，抑制Hh信号通路的药剂为小分子抑制剂。在一些实施例中，小分子抑制剂选自由以下组成的群组：维莫德吉、索尼德吉(Sonidegib)、萨瑞德吉(Saridegib)、IPI 926、LEQ
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506、他拉德吉(Taladegib)、伊曲康唑(Itraconazole)、格拉吉布(Glasdegib)、芥芬碱(Jervine)、CUR61414、BMS
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833923、TAK
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441、MRT
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92、GDC
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0449、HH
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13、GANT61以及HH
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20。在一些优选实施例中，小分子抑制剂为维莫德吉。在一些实施例中，Hh信号通路的小分子抑制剂以每天约150mg到约500mg的剂量施用。在一些实施例中，Hh信号通路的小分子抑制剂以约150mg/天的剂量施用。
[0016]在其它实施例中，抑制Hh信号通路的药剂包含多肽、多核苷酸或肽。
[0017]在一些实施例中，抑制Hh信号通路的药剂包含特异性结合到Hh信号通路靶标的抗体或其抗原结合部分。在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗罹患特征为异常细胞增殖的疾病的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的：(i)至少一种增加至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体激活的药剂；和(ii)至少一种抑制刺猬(Hh)信号通路的药剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述受试者是人类。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中(i)中的至少一种药剂是II型干扰素和/或I型干扰素，或编码II型干扰素和/或I型干扰素的多核苷酸，或至少一种II型干扰素和/或I型干扰素的受体的激动剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中(i)中的所述至少一种药剂是刺激所述受试者中II型干扰素和/或I型干扰素的内源性产生和/或释放的药剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中(i)中的所述至少一种药剂是刺激所述受试者中干扰素γ的内源性产生和/或释放的药剂。7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中(i)中的所述至少一种药剂包含一种或多种检查点抑制剂。8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂抑制PD
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1受体、CTLA
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4受体或所述PD
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1受体和所述CTLA
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4受体两者的激活。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂抑制所述PD
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1受体和所述CTLA
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4受体两者的激活。10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述多肽检查点抑制剂或所述肽检查点抑制剂结合到检查点受体。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述多肽检查点抑制剂或所述肽检查点抑制剂结合到检查点受体配体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述检查点受体配体选自由以下组成的群组：PD
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L1、PD
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L2、CD80/B7
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1、CD86/B7
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2和其任何组合。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述多肽检查点抑制剂是抗体或其抗原结合部分。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗体选自由以下组成的群组：伊匹单抗(Ipilimumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、AGEN1181、曲美木单抗(Tremelimumab)以及其任何组合。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分是双特异性的。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述双特异性抗体选自由以下组成的群组：M7824、MGD013、FS118、MCLA
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134、XmAb
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20717、ATOR
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1015和其任何组合。18.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种检查点抑制剂包含靶向多核苷酸。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述靶向多核苷酸选自由以下组成的群组：
siRNA、RNAi、反义寡核苷酸、CRISPR指导RNA(gRNA)和其任何组合。20.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的II型干扰素。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述II型干扰素是干扰素γ。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中(i)中的所述至少一种药剂是用于在所述受试者中表达II型干扰素和/或I型干扰素的多核苷酸。23.根据权利要求22所述的方法，其中用于表达所述II型干扰素和/或I型干扰素的所述多核苷酸由向所述受试者施用的重组病毒编码。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述重组病毒是重组DNA病毒。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述重组DNA病毒是腺病毒、腺相关病毒(AAV)、单纯疱疹病毒(HSV)或慢病毒。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述重组DNA病毒是腺病毒或慢病毒。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述重组DNA病毒是腺病毒。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述重组腺病毒用于表达干扰素γ。29.根据权利要求28所述的方法，其中用于表达干扰素γ的所述腺病毒是ASN
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002/SP
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002。30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中用于表达所述治疗有效量的所述II型干扰素和/或I型干扰素的所述重组病毒以每给药日每病灶至少1
×
108个病毒颗粒(vp)的形式施用。31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中(i)中的所述至少一种药剂是全身性、病灶内或局部施用的。32.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中抑制所述Hh信号通路的所述药剂抑制选自由以下组成的群组的靶标：SMO、PTCH1、GLI、SHHat、tGLI1和SHH。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述Hh信号通路靶标是SMO。34.根据权利要求32所述的方法，其中所述Hh信号通路靶标是SHH。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中抑制所述Hh信号通路的所述药剂是小分子抑制剂。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述Hh信号通路的所述小分子抑制剂选自由以下组成的群组：维莫德吉(Vismodegib)、索尼德吉(Sonidegib)、萨瑞德吉(Saridegib)、LEQ
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506、他拉德吉(Taladegib)、伊曲康唑(Itraconazole)、格拉吉布(Glasdegib)、芥芬碱(Jervine)、CUR61414、BMS
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833923、TAK
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441、MRT
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92、GDC
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0449、HH
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13、GANT61以及HH
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20。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述小分子抑制剂是维莫德吉。38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中所述Hh信号通路的所述小分子抑制剂以每天约150mg到约500mg的剂量施用。39.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中抑制所述Hh信号通路的所述药剂包含多肽、多核苷酸或肽。40.根据权利要求39所述的方法，其中抑制所述Hh信号通路的所述药剂包含特异性结合到Hh信号通路靶标的抗体或其抗原结合部分。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述药剂包含针对SHH、SMO、PTCH1、GLI、SHHat或
tGLI1的抗体或其抗原结合部分。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述药剂包含针对SHH的抗体或其抗原结合部分。43.根据权利要求42所述的方法，其中针对SHH的所述抗体或其抗原结合部分是...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：埃森德生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：