酯化苯并二氢吡喃化合物的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种由２，６，６－三甲基－环己－２－烯－１，４－二酮制备酯化苯并二氢吡喃化合物的方法，其中酯化的中间体不经附加纯化步骤直接反应得到所需的苯并二氢吡喃衍生物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提出了以工业纯2,6,6-三甲基-环己-2-烯-1,4-二酮(4-羰基-异佛尔酮，KIP)制备酯化苯并二氢吡喃化合物的方法，其中酯化中间体不经进一步纯化直接反应得到所需的苯并二氢吡喃化合物。在这一类化合物中最重要的化合物是维生素E，其商品常采取酯的形式。总之，苯并二氢吡喃化合物被用作重要的药物、动物饲料添加剂和抗氧剂。以下是制备维生素E乙酸酯的反应； 反应表明2,3,5-三甲基对二苯酚二酯是苯并二氢吡喃化合物生产中有价值的中间体。采用已知方法，如氧气氧化β-异佛尔酮然后蒸馏(US-A 5 874632)，由此可制备用于三甲基对苯二酚二酯合成的前体KIP。依赖于所采用的提纯方法，在工业纯产品中存在不等量的次生产物。除少量α-异佛尔酮外，主要为4-羟基-异佛尔酮(HIP)和lanierone。HIP和lanierone在酰化芳构化反应中不是惰性的，而是生成次生产物。因此在TMHQ DA的合成条件下产生多种酰化的芳香族化合物。在该反应条件下的主产物已被确定为2,3,5-三甲基苯酚酯。以下反应式描述了次生产物的形成 β-异佛尔酮氧化的另一种次生产物lanierone只能通过昂贵的蒸馏操作或碱性反应性萃取从KIP中除去，它在芳构化反应条件下反应生成由3,4,5-三甲基邻二苯酚二酯(3,4,5-TMPC二酯)和3,4,6-三甲基邻二苯酚二酯(3,4,6-TMPC二酯)组成的混合物，其中3,4,5-异构体为反应主产物。以下反应式表示在酸催化剂(均相或多相)存在下lanierone与酰化试剂的芳构化反应，其使用与乙酸酐的反应作为例子 在适当催化剂存在下，当对不含任何lanierone的KIP进行芳构化时，除TMHQ二酯外，仅有3,4,5-TMPC二酯作为次生产物生成。总之，当采用工业级KIP(由β-异佛尔酮或直接由α-异佛尔酮氧化制得)作为反应物合成三甲基对苯二酚酯时，除所需产物外，如上所述所得的反应产物含有多种酚或邻二苯酚的酯。采用这种反应粗产物与异植醇缩合不可能用于合成纯品维生素E的酯。在常规缩合反应条件下所述次生产物并非惰性，而且还可与异植醇反应脱水。按此方法制备的维生素E的酯含有多种次生产物，这些杂质需用昂贵的方法方能得以分离。根据这一情况，在三甲基对苯二酚二酯步骤中分离次生产物是有利的。此前仅采用昂贵的化工操作方能完成次生产物(TMPC酯和TMP酯)的分离，其缺点在以下进行详述。在酸催化剂和酰化试剂如羧酸酐或酰卤存在下从酮式异佛尔酮(4-羰基-异佛尔酮=KIP)制备2,3,5-三甲基对苯二酚二酯(TMHQ二酯)是现有技术已知的(如DE-A 2 149 159、EP 808 815 A2、EP 0 850 910A1、EP 0 916 642 A1)。在酸性催化剂或几种强酸的混合物存在下，于适当条件下KIP和酰化试剂反应总能得到TMHQ二酯。先加入催化剂和酰化试剂，然后在中等温度下加入KIP对反应有利。反应完成后得到相应的三甲基对苯二酚二酯、上述基本为芳香化合物的次生产物、过量酰化试剂、催化剂和羧酸的混合物，必须对其进行适当后处理以纯化TMHQ二酯。通常情况下不添加其它溶剂进行反应，但使用乙酸酐和乙酸的混合物(此情况下乙酸酐为酰化试剂)。在此情况下，通常以过量的量使用的乙酸酐作为一种反应性溶剂。采用多种方法从反应液中提纯并除去次生产物。DE-A-2 149 159公开了一种方法，其中采用苯萃取反应溶液，经然后乙醚稀释，以便从己烷中结晶得到产物，此方法中产物存在明显损失。这种方法添加至少3种其它溶剂，而且必须采用附加步骤将它们回收。在将强酸性催化剂中和后，通过添加水或水与溶剂、优选羧酸的混合物将所需TMHQ二酯从反应溶液中沉淀出来也是已知的(EP-A 808815)。经过这种操作后，反复使用催化剂是成本高的或不可能的。而且由于在这些条件下发生水解，使得未消耗的酰化试剂的回收或循环变得不可能。在任选发生的二酯水解中生成TMHQ，由于它与2,3,5-三甲基对苯二酚二乙酸酯(TMHQ DA)等价，所以可与异植醇缩合制备维生素E的乙酸酯。但当使用TMHQ替代TMHQ DA时，维生素E乙酸酯(主要因贮存稳定维生素E采用这种商品形式)的酰基必须在随后的步骤中引入。因此，TMHQ DA从水性介质中提纯是不理想的而且也不具备经济性。本专利技术的目的是简化上述成本高的方法，并因而寻找到一种经济可行的方法。特别地，本专利技术的目的是寻找一种方法，其中TMHQ二酯可由工业级KIP制得，并且不用进一步处理方法如纯化或干燥提纯TMHQ二酯，使得适用于苯并二氢吡喃化合物的合成。本专利技术提出了一种制备酯化苯并二氢吡喃化合物的方法，其中1.1将工业纯酮式异佛尔酮(KIP)在质子酸存在下与酰化试剂反应制备三甲基对苯二酚酯(TMHQ酯)，然后1.2在卤化锌和产生质子的酸存在下使所述酯与烯丙醇衍生物或烯丙醇反应，其特征在于1.2.1将反应步骤1.1中制得的溶液冷却至5至40℃之间，1.2.2结晶出的产物被分离并洗涤，1.2.3将分离和任选洗涤步骤所得的滤液作为溶剂用于下一次的根据反应步骤1.1的反应混合物中，1.2.4任选洗涤的产物未经干燥用于根据1.2的反应中，1.2.5任选地在进一步酰化后提纯所需产物。反应完成后，在冷却反应溶液的过程中一些TMHQ二酯从KIP和酰化剂反应溶液中析出结晶，其纯度高并且不需添加辅助性物质。适用的酰化试剂为羧酸酐，其中优选含2至5个碳原子的羧酸酐，特别是乙酸酐。适用的催化剂为强酸性无机或有机酸、或其混合物。它们在多相(如沸石、Nafions、或强酸性离子交换剂)或均相(如磺酸、硼酸/草酸或发烟硫酸)形式下均有活性。催化剂的选择并不是一个重要指标，但方法的经济性大大依赖于所达到的选择性。不溶性催化剂应易于分离，而可溶性催化剂的类型和用量应完全溶于反应溶液中，此时反应溶液的温度是产物分离的温度。适于用作本专利技术方法原料的KIP为工业级，其中含有杂质lanierone和HIP。它们的浓度对反应效果并不重要，但因经济原因其上限应不大于5至10wt％，因为KIP的次生产物消耗酰化试剂从而使产率下降。优选反应温度主要依赖于所选催化剂，可处于25至150℃或更高的温度范围内。酰化试剂优选采用化学计量量的，即每摩尔KIP使用2摩尔，但也可使用较少或较多用量。因为反应物中未反应的部分以未变的形式几乎完全回到操作中，过少或过多对反应方法并不至关重要。当使用多相催化剂时，在反应完全后将其分离。其它步骤与采用均相催化剂一样。将包含TMHQ二酯、羧酸、未反应反应物、上述次生产物和任选的催化剂的所得反应溶液冷却至5至40℃，优选为10至30℃。此温度范围内TMHQ二酯可溶于反应溶液中，仅有少部分产物结晶。固体分离后，在过滤温度下所得滤液是TMHQ二酯在反应生成的羧酸中的饱和溶液。它还含有未反应反应物、次生产物和任选的催化剂。这种滤液被用作下一次反应混合物，优选作为溶剂或反应的一部分。此时KIP和酰化试剂优选以摩尔比1∶2使用。反应完成后，新生成的羧酸或其一部分被蒸除。所蒸除的量优选使滤液体积保持恒定。在反应溶液冷却的过程中，TMHQ二酯结晶出来。将其分离并用所蒸出的羧酸或是TMHQ二酯在羧酸中的饱和溶液洗涤。洗涤液体的用量应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备酯化苯并二氢吡喃化合物的方法，其中１．１将工业纯酮式异佛尔酮（ＫＩＰ）在质子酸存在下与酰化试剂反应制备三甲基对苯二酚酯（ＴＭＨＱ酯），１．２在卤化锌和产生质子的酸存在下使上述酯与烯丙醇衍生物或烯丙醇反应，以及１．３任选地 在有机溶剂存在下进行操作，其特征在于：１．１．１将在反应步骤１．１中制得的溶液冷却至５至４０℃之间，１．１．２结晶出的产物被分离并洗涤，１．１．３将分离和任选洗涤步骤所得的滤液作为溶剂用于下一次根据反应步骤１．１的反应混合物 中，１．２．１任选洗涤的产物未经干燥用于根据１．２的反应中，１．２．２任选地在进一步酰化后提纯所需产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍斯特魏格尔，斯特芬克里尔，汉斯约阿希姆哈塞尔巴赫，克劳斯胡特马赫尔，
申请(专利权)人：德古萨股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]