一种依喜替康衍生物及其制备方法技术

本说明书实施例提供一种依喜替康衍生物及其制备方法，该依喜替康衍生物如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐。其中，n为2

【技术实现步骤摘要】
一种依喜替康衍生物及其制备方法


[0001]本说明书涉及医药
，特别涉及一种依喜替康衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]依喜替康及其衍生物是一类有效的DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其可以作为作用于HER2的抗体偶联药物(antibody
‑
drug conjugate,ADC)的有效荷载。在实际应用中，通常要求依喜替康衍生物具有较高的活性和膜透性。因此，有必要提供一种具有更高活性和膜透性的依喜替康衍生物及其制备方法。

技术实现思路

[0003]本说明书实施例之一提供一种依喜替康衍生物。该依喜替康衍生物如式(Ⅰa)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2
‑
6的整数；X1选自杂原子；R1选自H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
[0004]在一些实施例中，所述R1选自取代或未取代的C1
‑
C6烷基，所述依喜替康衍生物如
式(Ⅰa1)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2
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6的整数；m为0
‑
5的整数；X2、X3和X4中的每一个独立地选自H、卤素、取代或未取代的甲基。
[0005]在一些实施例中，X2、X3和X4相同。
[0006]在一些实施例中，X2、X3和X4为相同的卤素。
[0007]在一些实施例中，X2、X3和X4为F。
[0008]在一些实施例中，X2、X3和X4中的两个为甲基，其余一个为H。
[0009]在一些实施例中，所述X1选自N或O。
[0010]在一些实施例中，X1选自N，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
[0011]在一些实施例中，R2和R3中的一个选自H，另一个选自取代的C1
‑
C6烷基。
[0012]在一些实施例中，X1选自O，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰb1)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，R2选自取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
[0013]在一些实施例中，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。
[0014]本说明书实施例之一还提供一种依喜替康衍生物的制备方法。该依喜替康衍生物如式(Ⅰa)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2
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6的整数；R1选自H、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；所述方法包括：在DMA与DIPEA存在下，将依喜替康盐与分子式(II)化合物混合反应，得到所述依喜替康衍生物。
[0015]在一些实施例中，所述烷基、所述环烷基、所述芳烃基中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基或甲氨基。
[0016]本说明书实施例之一还提供一种依喜替康衍生物的制备方法。该依喜替康衍生物如式(Ⅰb)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，X1选自杂原子；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；所述方法包括：在DMF与DIPEA存在下，将依喜替康盐与含羰基的化合物、分子式(III)化合物混合反应，得到
分子式(1V)化合物以及所述分子式(IV)化合物在TFA与DCM存在下，反应生成所述依喜替康衍生物，其中，R4包括叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基，在所述分子式(IV)化合物发生反应生成如式(Ib)所述依喜替康衍生物的过程中，R4中叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅基被H取代得到R3。
[0017]在一些实施例中，所述含羰基的化合物包括羰基咪唑。
[0018]在一些实施例中，所述X1选自N，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。
附图说明
[0019]图1是将NCI
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H292(接种密度为500个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB
‑
D5、化合物PB
‑
D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
[0020]图2是是将OVCAR
‑
3(接种密度为1200个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB
‑
D5、化合物PB
‑
D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
[0021]图3是将OV90(接种密度为1500个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB
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D5、化合物PB
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D7、exatecan和SN38中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
[0022]图4是将Raji(接种密度为1000个细胞/孔)暴露于不同浓度的化合物PB
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D21、化合物PB
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D22、化合物PB
‑
D24和exatecan中，于37℃下培养72h后的剂量反应曲线图。
具体实施方式
[0023]以下描述是结合具体实施例进行的，需要说明的是，此处所给出的描述和实施例仅仅为了说明本申请的具体实施例，是为了使本申请实施例的特征更加容易理解，并且不旨在限制权利要求的范围。
[0024]在此使用的术语仅是为了描述特定的示例实施例，而不是限制性的。如本说明书和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。
[0025]如本文所述，术语“立体异构体”是指分子中原子或基团的连接次序相同，但空间
排列不同。
[0026]如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指通式所示的化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐可以包括无机盐或有机盐。
[0027]如本文所述，术语“取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个原子或基团(例如，氢)被选自的指定原子或基团取代。
[0028]如本文所述，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。在一些实施例中，烷基可以包括1
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6、1
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5、1
‑
4、1
‑
3或1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依喜替康衍生物，其特征在于，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰa)(Ⅰa)或式(Ⅰb)(Ⅰb)所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2
‑
6的整数；X1选自杂原子；R1选自H、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基；R2和R3中的每一个独立地选自不存在、H、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。2.根据权利要求1所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述R1选自取代或未取代的C1
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C6烷基，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰa1)(Ⅰa1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，n为2
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6的整数；m为0
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5的整数；X2、X3和X4中的每一个独立地选自H、卤素、取代或未取代的甲基。3.根据权利要求2所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4相同。4.根据权利要求3所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4为相同的卤素。5.根据权利要求4所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4为F。6.根据权利要求2所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X2、X3和X4中的两个为甲基，其余一个为H。7.根据权利要求1所述的依喜替康衍生物，其特征在于，所述X1选自N或O。8.根据权利要求7所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X1选自N，R2和R3中的每一个独立地选自H、取代或未取代的C1
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C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烃基。9.根据权利要求8所述的依喜替康衍生物，其特征在于，R2和R3中的一个选自H，另一个选自取代的C1
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C6烷基。10.根据权利要求7所述的依喜替康衍生物，其特征在于，X1选自O，所述依喜替康衍生物如式(Ⅰb1)(Ⅰb1)
所示或其立体异构体及其药学上可接受的盐，其中，R2选自取代或未取代的C1
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C6烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海东，戚文科，王国保，王雷，钱静玉，黄苏萍，刘锦涛，蒋晓龙，江昭，赵磊，尚晓，
申请(专利权)人：普方生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：