本发明专利技术公开的原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的结构通式如下：而用其制备的立构复合载药纳米胶束4小时内小鼠乳腺癌细胞4T1的摄取率为99.80％，且还能将癌细胞的细胞活性下降至20％以下；与未经叶酸修饰的胶束相比ROS产生能力提升了2.6倍，小鼠4T1肿瘤模型显示光照后的抑瘤率为96.8％。还公开了它们的制备方法。本发明专利技术载药纳米胶束属于纳米药物递送系统，不仅可增加光敏剂的溶解性，还能提高其在肿瘤部位的蓄积，以在光照的作用下产生大量ROS，使其与化疗药物一起产生协同抗肿瘤效果，可用于装载化疗药物向体内靶向递送。向递送。
【技术实现步骤摘要】
原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸及其肿瘤靶向立构复合载药纳米胶束和它们的制备方法与应用
[0001]本专利技术属于聚乳酸共聚物及其立构复合载药纳米胶束和制备方法与应用
，具体涉及一种原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸、用其制备的含原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的立构复合载药纳米胶束以及它们的制备方法与应用。
技术介绍
[0002]癌症，是严重危害人类健康的全球性重大疾病。目前传统治疗癌症的方法主要包括手术切除、放射性疗法、化学疗法等。手术切除是通过直接切除肿瘤组织，临床上一般用于治疗实体肿瘤，治疗效果显著，但对于恶性、扩散性的肿瘤，单纯的手术切除是没有办法达到完全切除，且极易复发。放射性疗法是指用各种不同种类的射线照射肿瘤,以灭杀或抑制过度增殖的癌细胞的一种治疗方法，但是放射线杀灭癌细胞的效果受到组织敏感性，肿瘤含氧水平的影响，且肿瘤本身对化疗不敏感时不宜使用放射治疗。化学疗法是指通过化学药物进入血液和肿瘤组织来杀伤肿瘤细胞，其是目前是最常用的手段之一。但传统的化疗药物存在毒性大，选择性差，副作用强等问题，这是目前化疗患者的主要死亡原因。
[0003]近年来随着精准医学的发展，光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)因为能对肿瘤病灶部位进行局部选择性治疗，可以精准调控治疗部位而受到广泛关注。PDT是通过光敏剂聚集在肿瘤组织后，用特定波长的光照射肿瘤部位，其中的光敏剂吸收光子能量后部分电子被激发，受激发的光敏剂将能量传递给氧气，从而生成一些活性氧簇(radical oxygen species,ROS)。ROS通过氧化作用来攻击细胞结构，造成细胞膜或蛋白的氧化损伤，当氧化损伤的积累到达一定程度时就能产生杀伤癌细胞的作用。但是由于光毒性，PDT能否精准靶向肿瘤部位避免正常组织的损伤也是其实际应用中的挑战。此外，PDT效果也受到肿瘤部位对ROS氧化损伤防御机制的影响。虽然卟啉类光敏剂由于具有强的单线氧产生效率及良好的荧光特性，是被广泛运用于光动力中的一类光敏剂，然而，由于卟啉的疏水性及刚性平面结构可以在水溶液中通过π
‑
π堆积作用产生聚集，造成荧光淬灭及ROS生成减少，削弱了PDT的效率。有研究(H.Ding,B.D.Sumer,C.W.Kessinger,Y.Dong,G.Huang,D.A.Boothman,J.Gao,J.Control Release 2011,151,271.)报道将卟啉包载进入纳米载体中虽然可以提高卟啉的水溶性，但是也因为单纯的装载增加了卟啉的聚集，甚至更加剧了卟啉的荧光淬灭并减少了ROS的产生，影响了疗效。
技术实现思路
[0004]本专利技术首要的目的是为了解决以上技术问题，提供一种原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸。
[0005]本专利技术的另一目的是提供一种上述原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的制备方法。
[0006]本专利技术的第三个目的是提供一种采用上述原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸制备立构复合载药纳米胶束的方法。
[0007]本专利技术的第四个目的是提供一种由上述方法制备的原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸立构复合载药纳米胶束。
[0008]本专利技术的第五个目的是提供一种上述立构复合载药纳米胶束的应用。
[0009]本专利技术提供的原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的结构通式如下：
[0010][0011]其中R＝H、且H的数量≥1，的数量≥1，的数量≥1；a为纤维素的重复单元数量且≥1，n为丙交酯的结构单元数量且≥1。
[0012]本专利技术提供的制备上述原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的方法，该方法的工艺步骤和条件如下：
[0013](1)将羰基二咪唑与原卟啉按摩尔比1～4：4～1加入有机溶剂中溶解，并于60～80℃下搅拌活化反应15～60分钟；
[0014](2)在氮气保护下，先将纳米晶纤维素按质量分数为5～8％溶解在离子液体中，并于70～90℃下搅拌溶解，然后加入活化后的原卟啉继续反应12～24小时，之后将反应液滴加到无水乙醇中进行醇沉，分离、真空干燥即得原卟啉修饰的纳米晶纤维素(PpIX
‑
NCC)；
[0015](3)氮气保护下，先将原卟啉修饰的纳米晶纤维素与右旋丙交酯或左旋丙交酯按摩尔比1：10～1：20搅拌加入离子液体中至完全溶解，然后按原卟啉修饰的纳米晶纤维素骨架上羟基含量的0.25～2倍加入催化剂二甲氨基吡啶(DMAP)，于60～80℃下搅拌反应12
‑
24小时，将反应液倒入纯水中沉析出，沉析物用有机溶剂溶解后用水透析至无有机溶剂残留，冻干即可得到纯化后的原卟啉修饰纤维素接枝右旋聚乳酸(PpIX
‑
NCC
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PDLA)或原卟啉修饰纤维素接枝左旋聚乳酸(PpIX
‑
NCC
‑
PLLA)。
[0016]以上方法中所用的纳米晶纤维素是参见文献(P.Ma,T.Shen,L.Lin,W.Dong,M.Chen,Carbohydr.Polym.2017，155，498
‑
506.)所披露的方法进行制备的。
[0017]以上方法中所用的有机溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中的任一种，优选N,N
‑
二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
[0018]以上方法中所用的离子液体为氯代1
‑
烯丙基
‑3‑
甲基咪唑(Amim Cl)或氯代1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑(Bmim Cl)。
[0019]本专利技术提供的一种用上述原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸制备立构复合载药纳米胶束的方法，该方法的具体工艺步骤和条件如下：
[0020](1)先将原卟啉修饰纤维素接枝左旋聚乳酸、叶酸修饰的聚乙二醇
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右旋聚乳酸嵌段共聚物或原卟啉修饰纤维素接枝右旋聚乳酸、叶酸修饰的聚乙二醇
‑
左旋聚乳酸嵌段共聚物按质量比1～4:4～1溶解在溶剂中，配成5～20mg/ml的共聚物溶液，然后将化疗药物a
和抗肿瘤药物b按照各自与共聚物质量比0.08～0.11加入到上述溶液中混合溶解，得到同时含有共聚物和药物a和药物b的油相。
[0021](2)将步骤(1)得到的油相在搅拌下按体积比1：10～20向水相中缓慢滴加，滴加完后于室温下以300～600rpm再持续搅拌20～60分钟，以促进胶束形成，水相为PBS磷酸盐缓冲液；
[0022](3)将搅拌后收集到的溶液装入截留分子量为1000Da的透析袋中，在PBS磷酸盐缓冲液中透析，除去游离药物以及溶剂后即得到分散性良好，粒度均一的原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸共聚物的立构复合载药纳米胶束溶液。
[0023]上述方法中所用的叶酸修饰的聚乙二醇
‑
右旋聚乳酸嵌段共聚物和叶酸修饰的聚乙二醇
‑
左旋聚乳酸嵌段共聚物均为市购。
[0024]上述方法中所用的溶剂为正己醇、二甲基亚砜、四本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸，其特征在于该原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的结构通式如下：其中R＝H、且H的数量≥1，的数量≥1，的数量≥1；a为纤维素的重复单元数量且≥1)，n为丙交酯的结构单元数量且≥1。2.一种制备权利要求1所述的原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：(1)将羰基二咪唑与原卟啉按摩尔比1～4：4～1加入有机溶剂中溶解，并于60～80℃下搅拌活化反应15～60分钟；(2)在氮气保护下，先将纳米晶纤维素按质量分数为5～8％溶解在离子液体中，并于70～90℃下搅拌溶解，然后加入活化后的原卟啉继续反应12～24小时，继后将反应液滴加到无水乙醇中进行醇沉，分离、真空干燥即得原卟啉修饰的纳米晶纤维素；(3)氮气保护下，先将原卟啉修饰的纳米晶纤维素与右旋丙交酯或左旋丙交酯按摩尔比1：10～1：20搅拌加入离子液体中至完全溶解，然后按原卟啉修饰的纳米晶纤维素骨架上羟基含量的0.25～2倍加入催化剂二甲氨基吡啶，于60～80℃下搅拌反应12
‑
24小时，将反应液倒入纯水中沉析出，沉析物用有机溶剂溶解后用水透析至无有机溶剂残留，冻干即可得到纯化后的原卟啉修饰纤维素接枝右旋聚乳酸或原卟啉修饰纤维素接枝左旋聚乳酸。3.根据权利要求2所述的原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸的制备方法，其特征在于该方法中所用的有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中的任一种；所用的离子液体为氯代1
‑
烯丙基
‑3‑
甲基咪唑或氯代1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑。4.一种用上述原卟啉修饰纤维素接枝聚乳酸制备立构复合载药纳米胶束的方法，其特征在于该方法的具体工艺步骤和条件如下：(1)先将原卟啉修饰纤维素接枝左旋聚乳酸、叶酸修饰的聚乙二醇
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右旋聚乳酸嵌段共聚物或原卟啉修饰纤维素接枝右旋聚乳酸、叶酸修饰的聚乙二醇
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左旋聚乳...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭刚，任杨梅，范让让，陈海锋，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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