3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3,3

【技术实现步骤摘要】
3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及了一种3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法。

技术介绍

[0002]3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮是合成吉西他滨的中间体，吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，已在多国获批上市，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。吉西他滨毒性较低，作用机制新颖，是一个很有前途的联合化疗药物，可以显著延长癌症病人生存周期，提高病人生存质量。
[0003]3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮现有公开的制备方法多采用R
‑
甘油醛缩丙酮为起始原料，先与二氟溴乙酸乙酯反应制得R型2,2
‑
二氟
‑3‑
羟基
‑3‑
(2,2
‑
二甲基氧
‑4‑
基)丙酸酯，再水解得到3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮，其中R
‑
甘油醛缩丙酮多为D
‑
甘露醇合成而来，路线长且收率极低，原料大量浪费，导致成本过高，使得产品缺少市场竞争力。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，以解决上述
技术介绍
中所提出的问题。
[0005]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，包括如下步骤：
[0006]S1)将2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸加入到第一溶剂中，加入缩合剂，制得3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸；
[0007]S2)将3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸和2
‑
溴
‑
2,2
‑
二氟乙酸乙酯加入到第二溶剂中，再加入碱，反应制得4,4
‑
二氟
‑
3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸；
[0008]S3)将4,4
‑
二氟
‑
3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸加入到第三溶剂中，经还原剂还原，制得3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮。
[0009]作为进一步的优化，S1中缩合剂为CDI、DCC、MNBA、2,2
’‑
吡啶二硫化物中的一种或多种，其与2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸的摩尔比为(1
‑
1.5):1，优选为1.1:1。
[0010]作为进一步的优化，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、乙酸乙酯中的一种或多种，优选二氯甲烷，其与2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸的重量比为(1
‑
10):1，可选择10:1。
[0011]作为进一步的优化，S2中的2
‑
溴
‑
2,2
‑
二氟乙酸乙酯与3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸的摩尔比为(0.8
‑
1.2):1，可选择1:1。
[0012]作为进一步的优化，S2中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或多种，其与3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸的摩尔比为(1
‑
1.5):1，可选择1:1。
[0013]作为进一步的优化，S2中的第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、DMF、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为甲苯或DMF，其与3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸的重量比为(1
‑
10):1，可选择10:1。
[0014]作为进一步的优化，S3中的第三溶剂为甲醇或乙醇，其与4,4
‑
二氟
‑
3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸的重量比为(1
‑
10):1，可选择10:1。
[0015]作为进一步的优化，S3中的还原剂为硼氢化钠
‑
碘，硼氢化钠与4,4
‑
二氟
‑
3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸的摩尔比为(2
‑
3):1，可选择2:1；碘与4,4
‑
二氟
‑
3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸的摩尔比为(0.9
‑
1.2):1，可选择1:1。
[0016]本专利技术的制备流程如下所示：
[0017][0018]与已有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0019]1.本专利技术工艺简单、易操作、环保无污染、操作安全、易于工业规模化生产；
[0020]2.本专利技术反应条件温和，转化率高，产品质量好。
具体实施方式
[0021]以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的描述，但本专利技术并不限于这些实施例。
[0022]实施例1
[0023]一种3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，包括如下步骤：
[0024]S1)在2L的三口瓶中加入162g 2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸和1.6kg二氯甲烷，降温至0℃，控温缓慢加入1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1)将2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸加入到第一溶剂中，加入缩合剂，制得3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸；S2)将3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸和2
‑
溴
‑
2,2
‑
二氟乙酸乙酯加入到第二溶剂中，再加入碱，反应制得4,4
‑
二氟
‑
3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸；S3)将4,4
‑
二氟
‑
3,5
‑
二氧代四氢呋喃
‑2‑
羧酸加入到第三溶剂中，经还原剂还原，制得3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮。2.根据权利要求1所述的3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，其特征在于，S1中缩合剂为CDI、DCC、MNBA、2,2
’‑
吡啶二硫化物中的一种或多种，其与2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸的摩尔比为(1
‑
1.5):1。3.根据权利要求1或2所述的3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，其特征在于，S1中缩合剂与2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸的摩尔比为1.1:1。4.根据权利要求1所述的3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，其特征在于，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、乙酸乙酯中的一种或多种，其与2
‑
羟基
‑3‑
氧代戊二酸的重量比为(1
‑
10):1。5.根据权利要求1所述的3,3
‑
二氟
‑4‑
羟基
‑5‑
(羟甲基)二氢呋喃
‑
2(3H)
‑
酮的制备方法，其特征在于，S2中的2
‑
溴

【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚明，宋丰奎，
申请(专利权)人：苏州永健生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：