一种聚乙二醇衍生物-多烯紫杉醇白蛋白纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，具体涉及一种聚乙二醇衍生物

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制造领域，具体涉及一种聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒及其制备方法。

技术介绍

[0002]癌症长久以来一直是困扰人类健康问题的疾病。因其复杂性、多变性和难治愈性，一直是药学研究、临床研究的难点和热点。根据癌症所发生的原器官组织的不同，癌症又可分为乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、前列腺癌等等。以妇女中最常见的癌症乳腺癌(BC)为例。根据美国癌症协会发布的癌症发病率、死亡率和生存率数据，在2017年度，美国有6万多例原发癌症病例和2万5千多例侵入性病例，4万人人死于癌症。
[0003]多烯紫杉醇(Docetaxel，DTX)为半合成紫杉类抗肿瘤药，是一类有潜力的抗肿瘤化疗药。多烯紫杉醇与紫杉醇相同，也是一种复杂的酯类化合物，包含15个分子的紫杉烷环，在C
‑
4和C
‑
5位有1个4分子氧烷环。其已被临床批准使用，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌。但目前多烯紫杉醇的上市的制剂只有注射液，临床上以吐温
‑
80作为助溶剂，使用时以13％无水乙醇稀释，再加入生理盐水调解渗透压进行静脉滴注，但这种剂型会引起严重的输液不良反应包括过敏、呼吸困难、缺氧、发热等，除了药物本身毒性的影响外，高浓度吐温
‑
80的存在也有一定影响。这些问题是多烯紫杉醇临床应用的主要缺点。此外，在肝脏和癌细胞中广泛存在的细胞色素P450
‑
3A4也会导致化疗疗效的显著降低。所述多烯紫杉醇的结构式如图1所示。
[0004]过去几十年来的研究工作为现有的化学治疗药带来了一些更加先进的新型递送载体，这些载体能够在保持循环系统中化疗药细胞毒性的同时，控制其在血液中快速释放，特异性地靶向作用于病变部位，降低对正常细胞的影响。纳米载体体积小，表现出独特的物理化学和生物学特性，例如，具有跨越细胞和组织屏障的能力从而增强药物活性，因此使其成为生物医学应用中的一种优秀材料。在对其进行设计时可以通过控制颗粒的大小、表面性质和降低耐药作用而达到最佳的药物靶向治疗效果。同时纳米载体还具有孔隙率高、比表面积高等优点，不仅可以用于药物输送，还在化妆品行业有广泛应用，并且还能够助于提高难溶性药物的生物利用度，帮助药物穿透生物屏障。
[0005]白蛋白是血浆中含量最丰富的蛋白质，约占总血浆蛋白质的50％。它起着很多重要的作用，包括调节血液渗透压以及二价离子、激素、类固醇、胆红素和脂肪酸的转运等。白蛋白作为天然高分子化合物，因其无毒、无免疫原性、可生物降解和组织相容性而得到广泛应用。此外，白蛋白纳米粒还能够选择性递送到肾小球囊的足细胞以及肿瘤位点的癌细胞。基于其在特定细胞上的靶向潜力，白蛋白纳米粒常用于各种治疗药物的载体。白蛋白结合型紫杉醇纳米粒2005年批准上市，白蛋白纳米粒可以显著提高紫杉醇的水溶性，增加靶向性，能有效降低紫杉醇注射治疗癌症的毒副作用。采用高压微射流纳米均质技术制备，但制备过程中紫杉醇需要通过氯仿和乙醇作为有机溶剂来溶解，因
此带来了有机溶剂残留的风险和潜在毒性。
[0006]聚乙二醇化技术可以改善药物的药代动力学和药效学性质，可适用于蛋白质、多肽和其他生物制品类药物，具有有效地降低药物蛋白质免疫原性、延长其循环半衰期并改善其药代动力学/药效学等性质。
[0007]本专利技术通过采用聚乙二醇的一种衍生物来分散多烯紫杉醇，代替了传统方法中需要使用到的氯仿等有机溶剂，在采用高压均质化制备白蛋白纳米粒的基础上进行了有效改良，从而避免了有毒有机溶剂的残留，更重要的是采用的聚乙二醇衍生物，如TPGS，以证实有逆转肿瘤多药耐药的作用，可以进一步增强多烯紫杉醇的疗效。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于解决现有技术问题的不足，提供一种聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒(PEGD
‑
DTX
‑
SA
‑
NPs)及其制备方法。以聚乙二醇的衍生物(PEGD)和白蛋白(SA)为载体，通过微射流纳米均质技术，制备聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒，摒弃了传统微射流纳米均质技术中需要使用到的氯仿，从而有效地避免了有毒有机溶剂的残留，以期提高多烯紫杉醇的药效、靶向性、降低毒副作用，并提高患者顺应性。
[0009]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0010]一种聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
[0011](1)聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒PEGD
‑
BSA
‑
DTX
‑
NPs分散液的制备：称取一定量聚乙二醇衍生物(PEGD)，用无水乙醇溶解，加入一定量多烯紫杉醇(DTX)，搅拌使其溶解，得到澄清的PEGD+DTX无水乙醇溶液，40℃减压蒸发除去乙醇，得到PEGD和DTX混合的澄清透明半固状物，作为有机相；将一定量白蛋白溶于纯水或氯化钠水溶液得到水相，在高剪切分散乳化机低转速剪切条件下将有机相PEGD和DTX混合的澄清透明半固状物注入水相，剪切10min形成初乳，将初乳按照处方的循环压力和循环次数，经微射流高压纳米均质机均质，微孔滤膜滤过，得到纳米分散液，即得PEGD
‑
BSA
‑
DTX
‑
NPs分散液；
[0012](2)聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒PEGD
‑
SA
‑
DTX
‑
NPs冻干剂的制备：将制备好的纳米分散液放入
‑
80℃低温冰箱中预冻12h，随后将预冻样品取出，置于冷冻干燥器内干燥24h后，得到
[0013]PEGD
‑
SA
‑
DTX
‑
NPs冻干粉。
[0014]优选的，步骤(1)中所述PEGD的用量按水相中的质量浓度计为0.1％～0.2％g/mL，优选0.15％g/mL作为最佳PEGD质量浓度。
[0015]优选的，步骤(1)中所述PEGD，优选TPGS，更优选TPGS1000。
[0016]优选的，步骤(1)中所述DTX的用量按水相中的质量浓度计为0.075％～0.125％g/mL，优选0.125％g/mL作为最适DTX质量浓度。
[0017]优选的，步骤(1)中所述白蛋白，优选牛血清白蛋白BSA和人血清白蛋白HSA的至少一种。
[0018]优选的，步骤(1)中所述的水相中氯化钠的质量浓度为1％～3％g/mL，优选2％g/mL的氯化钠浓度作为最佳的纳米粒制备条件。
[0019]优选的，步骤(1)中所述的水相中白蛋白SA质量浓度为0.9％～1.5％g/mL，优选1％g/mL作为最适SA质量浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒及其制备方法，其特征在于，制备方法为：(1)聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒分散液的制备：称取一定量聚乙二醇衍生物PEGD，用无水乙醇溶解，加入一定量多烯紫杉醇DTX，搅拌溶解后减压蒸发除去乙醇，得到PEGD和DTX混合的澄清透明半固状物；将一定量白蛋白溶于纯水或氯化钠水溶液得到水相，在高剪切分散乳化机低转速剪切条件下将PEGD和DTX混合的澄清透明半固状物注入水相，剪切形成初乳，将初乳按照处方的循环压力和循环次数，经微射流高压纳米均质机均质，经微孔滤膜滤过，即得聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒分散液；(2)聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒冻干剂的制备：将制备好的纳米分散液预冻后置于冷冻干燥器内干燥，得到聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒冻干剂。2.根据权利要求1所述聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒，其特征在于，步骤(1)中所述白蛋白为牛血清白蛋白BSA和人血清白蛋白HSA的至少一种。3.根据权利要求1所述聚乙二醇衍生物
‑
多烯紫杉醇白蛋白纳米粒，其特征在于，步骤(1)中所述有机相中PEGD为TPGS。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐岚，王建伟，孙伯璇，潘松子，李玮欣，张振海，单伟光，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：