甲酰胺衍生物和含其作为活性成分的用于预防或治疗精神疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了甲酰胺衍生物和包含其作为活性成分的用于预防或治疗精神疾病的药物组合物。该衍生物作为血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的三重再摄取抑制剂非常有效，因此可有效用于治疗精神疾病。用于治疗精神疾病。用于治疗精神疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲酰胺衍生物和含其作为活性成分的用于预防或治疗精神疾病的药物组合物


[0001]本专利技术涉及甲酰胺衍生物和含有其作为活性成分的用于预防或治疗精神疾病的药物组合物。

技术介绍

[0002]精神疾病是指以导致认知、情感、情绪或情感异常的可识别症状为特征的脑部病理异常。代表性精神疾病包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)、恐慌症、双相情感障碍、抑郁症、精神分裂症、进食障碍、分离性障碍、创伤后应激障碍等，并且这些病症以功能障碍、严重程度和症状持续时间等各不相同为特征。导致精神疾病的因素包括：1)神经递质过多或不足影响脑神经功能而引起的脑分泌障碍，2)脑损伤和脑功能退化，3)激素分泌异常，4)应激等。
[0003]构成大脑的众多神经元通过与不同神经元进行通讯来调节神经功能，并且这些神经元有两种主要的传递方式。一种方式是电传递，这是神经元内传递的方式，并且另一种方式是化学传递，这是神经元之间神经元外传递的方式。化学传递发生在突触(一个神经元的轴突末端与下一个神经元的树突的连接处)，它是在突触前过程中分泌神经递质(即化学物质)并将其转移到另一个突触的方式。作为突触后过程，根据神经递质的数量，当超过阈值时，通过突触接收神经递质的神经元被激活和兴奋。如此被激活的神经元在树突中产生电信号并将信号传递至轴突，轴突通过突触分泌神经递质，如此重复整个过程。已知神经元分泌的神经递质调节与神经元的突触反应并最终控制神经回路是调节人行为的最重要因素。
[0004]当神经元分泌神经递质时，与神经元形成突触的突触后神经元中的特定受体与神经递质结合而被激活，突触后神经元和突触激活可以根据受体的信号传导进行调节。假定人行为是通过神经递质对神经元和突触激活的调节来调节的，并且已报道神经递质基因(当神经递质是肽时)、产生神经递质的酶或神经递质受体基因的突变与行为控制障碍相关。此外，已知调节神经递质的量或通过受体传递信号的药物可以调节人行为。
[0005]如上所述调节行为的神经递质包括单价胺(例如，儿茶酚胺和血清素)、乙酰胆碱、兴奋性或抑制性氨基酸，以及各种神经肽及其受体主要分类为离子型受体、G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体。
[0006]在大脑中的各种神经递质中，多巴胺是基于儿茶酚胺的神经递质，根据突触后多巴胺受体的类型，它可能是兴奋信号或抑制信号。多巴胺与我们体内的行为、注意力、学习、动机、奖赏系统、强化效应等有关。当多巴胺活性降低时，出现抑郁症状(例如，嗜睡、动力下降、精力下降等)。此外，多巴胺兴奋额叶神经元并影响精神活动，例如短期记忆、计划和策略。尤其是多巴胺提供的奖赏在早期大脑神经通路的构建中起着非常重要的作用，因为奖赏使人重复行为并学习感受这种奖赏带来的快感。
[0007]去甲肾上腺素是在自主神经系统中发现的基于儿茶酚胺的神经递质，被称为多巴胺的次级神经递质，其通过多巴胺的释放作用而分泌。去甲肾上腺素与唤醒有关，这使身体
紧张、注意并警惕周围环境，并参与恐惧或应激反应。特别是，去甲肾上腺素与情绪密切相关，并被认为是情绪障碍(例如，抑郁症和双相情感障碍)的病因。即有假说认为抑郁症是去甲肾上腺素或多巴胺的功能降低的状态，并且躁狂症是去甲肾上腺素的功能过度加速的状态。
[0008]血清素是通常以抑制方式起作用的神经递质，其与许多基本的人生理现象(例如，睡眠、食欲、疼痛、体温调节、心血管反应、性欲、焦虑、抑郁等)有关。临床上，血清素被认为与多种神经精神障碍(例如，抑郁症、精神分裂症、强迫症、焦虑症、进食障碍、睡眠障碍、性障碍、冲动控制障碍、发育障碍、退行性脑病、应激障碍、运动障碍等)的病因有关，尤其是与抑郁症的关系非常重要。
[0009]神经递质被包含在神经元的突触小泡中，并且当刺激传递至神经元时，钙离子通道在神经元之间的突触之前打开，导致钙流入神经元以使突触小泡移动到神经元的细胞膜。囊泡迁移到细胞膜并通过轴突末端的胞吐作用释放到突触中。释放的神经递质与受体相互作用，兴奋或抑制已接受神经递质的神经元，作用于受体后剩余的神经递质在突触前神经元的轴突末端被重新摄取，被突触后膜中存在的酶降解，或向外扩散并被神经胶质细胞清除。
[0010]再摄取过程通过神经递质转运蛋白发生。根据神经递质的类型，存在特定神经递质转运蛋白，它们存在于突触膜中，负责将突触间隙中存在的神经递质再摄取到突触前神经元中。通过该过程调节神经递质的浓度最终影响突触后神经元中存在的各种受体的激活强度和持续时间。
[0011]如上所述，神经递质的再摄取是指神经递质被释放神经递质的突触前神经元的膜中的特定神经递质转运体再摄取到突触前神经元中而失活的过程。神经递质再摄取的增加导致神经递质缺乏和失衡，导致与神经递质再摄取相关的疾病。这些与再摄取相关的疾病的治疗通过阻断这些物质的再摄取来增加突触中神经递质的浓度来改善症状。
[0012]神经递质再摄取抑制剂包括选择性血清素再摄取抑制剂、血清素
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂、血清素受体拮抗剂
‑
血清素再摄取抑制剂等，这些抑制剂用于治疗抑郁症、情绪障碍、多动症、慢性神经性疼痛、强迫症、恐慌症、焦虑症、更年期症状等。
[0013]正在不断开发用于治疗精神疾病的药物，其中，作为与神经递质再摄取抑制剂相关的相关技术，韩国专利公开号10
‑
2009
‑
0089439公开了色原
‑2‑
酮衍生物、其作为单胺类神经递质再摄取抑制剂的用途和用于治疗精神疾病的用途，以及韩国专利公开号10
‑
2009
‑
0117736涉及用于选择性血清素再摄取抑制的组合物及其制备方法，公开了含有积雪草苷和羟基积雪草苷的组合物。
[0014]然而，目前用于脑神经领域的精神疾病的治疗方法仅作用于被认为是相关病因机制的多种神经递质中的一种神经系统，或者对神经递质的选择性不足，因此在治疗效果和患者依从性方面存在诸多问题，并导致严重的不良影响(例如，生长迟缓、睡眠障碍和依赖性)；因此，需要开发能够灵活调节对神经递质具有不同选择性的多个靶标的药物。
[0015]在这方面，调节多个靶标的药物开发正在进行中，其中韩国专利公开号10
‑
2013
‑
0026292，其涉及一种新型氮杂环丁烷衍生物和含有其的抗抑郁组合物，公开了含有能够同时抑制多巴胺、血清素和去甲肾上腺素再摄取的氮杂环丁烷衍生物的抗抑郁组合物；韩国
专利公开号2002
‑
0079730公开了芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉用于阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素再摄取的用途；和韩国专利公开号10
‑
2010019982，其涉及作为单胺再摄取抑制剂的苯基取代的环烷基胺，公开了苯基取代的环烷基胺，其抑制内源性单胺(例如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素)从突触间隙再摄取并调节一种或更多种单胺转运蛋白。
[0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下式1所示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：[式1]在式1中，R1是未取代的或取代的C3‑6环烷基，未取代的或取代的C6‑
10
芳基，含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或取代的5至14个原子的杂芳基，取代的直链或支链C1‑8烷基，或取代的C4‑6环烯基以与取代的碳原子一起形成C6‑
10
芳基，所述取代的环烷基被直链或支链C1‑8烷基取代，所述取代的芳基被选自由直链或支链C1‑
10
烷氧基和卤素组成的组的一个或更多个取代基取代，或被取代以与取代的碳原子一起形成含有一个或更多个O的C3‑6杂环烯基，所述取代的杂芳基被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：未取代的或被一个或更多个卤素取代的直链或支链C1‑8烷基，未取代的或被C6‑
10
芳基、C1‑
10
羧基、C1‑
10
氨基羰基、苄氧基、羟基、腈基和卤素取代的直链或支链C1‑
10
烷氧基，或被取代以与取代的碳原子一起形成含有一个或更多个O的C3‑6杂环烯基，并且所述取代的烷基被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：含有选自由N、S和O组成的组的杂原子的被4至8个原子的苄基取代的杂环烷基，以及氧代；L1是单键、未取代的或取代的直链或支链C1‑8亚烷基或取代的C4‑6亚环烯基，所述取代的亚烷基被选自由氧代和直链或支链C1‑5烷基组成的组的一个或更多个取代基取代，或所述取代的亚烷基被取代以与取代的碳一起形成C3‑6环烷基，并且所述取代的亚环烯基被取代以与取代的碳原子一起形成C6‑
10
芳基；R2是含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或取代的4至8个原子的杂环烷基，含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或取代的5至14个原子的杂芳基，被一个或更多个卤素取代的C6‑
10
芳基，未取代的或取代的C3‑6环烷基，或NR
2a
R
2b
，所述取代的杂环烷基、取代的杂芳基和取代的环烷基各自独立地被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或被卤素取代的5至14个原子的杂芳基，取代的直链或支链C1‑
10
烷基和取代的C6‑
10
芳基，其中取代的烷基被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的4至8个原子的杂环烷基，羟基和未取代的或被一个或更多个卤素取代的C6‑
10
芳基，并且所述取代的芳基被选自由被一个或更多个卤素取代的直链或支链C1‑8烷基和卤素组成的组的一个或更多个取代基取代，在这种情况下，R
2a
和R
2b
各自独立地是氢、未取代的或取代的直链或支链C1‑5烷基，其中取代的烷基被选自由氧代和C6‑
10
芳基组成的组的一个或更多个取代基取代；以及R3是氢或直链或支链C1‑5烷基；或如果L1是单键，则R2和R3能与键合的氮原子形成未取代的或取代的4至8个原子的杂环烷基，其包含选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子，并且取代的杂环烷基被取
代有C6‑
10
芳基的直链或支链C1‑
10
烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或取代的C3‑5环烷基，未取代的或取代的C6‑
10
芳基，含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或取代的5至10个原子的杂芳基，取代的直链或支链C1‑3烷基，或取代的C5‑6环烯基以与取代的碳原子一起形成C6‑8芳基，所述取代的环烷基被直链或支链C1‑3烷基取代，所述取代的芳基被选自由直链或支链C1‑5烷氧基和卤素组成的组的一个或更多个取代基取代，或被取代以与取代的碳原子一起形成含有一个或更多个O的C4‑6杂环烯基，所述取代的杂芳基被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：未取代的或被一个或更多个卤素取代的直链或支链C1‑3烷基，未取代的或被C6‑8芳基、C1‑5羧基、C1‑5氨基羰基、苄氧基、羟基、腈和卤素取代的直链或支链C1‑5烷氧基，或被取代以与取代的碳原子一起形成含有一个或更多个O的C4‑6杂环烯基，并且所述取代的烷基被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的被4至6个原子的苄基取代的杂环烷基，以及氧代；L1是单键、未取代的或取代的直链或支链C1‑3亚烷基或取代的C4‑6亚环烯基，所述取代的亚烷基被选自由氧代和直链或支链C1‑3烷基组成的组的一个或更多个取代基取代，或所述取代的亚烷基被取代以与取代的碳一起形成C3‑5环烷基，并且所述取代的亚环烯基被取代以与取代的碳原子一起形成C6‑8芳基；R2是含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或取代的4至6个原子的杂环烷基，含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或取代的5至10个原子的杂芳基，被一个或更多个卤素取代的C6‑8芳基，未取代的或取代的C3‑6环烷基，或NR
2a
R
2b
，所述取代的杂环烷基、取代的杂芳基和取代的环烷基各自独立地被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或被卤素取代的5至10个原子的杂芳基，取代的直链或支链C1‑5烷基和取代的C6‑8芳基，其中取代的烷基被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的4至6个原子的杂环烷基，羟基和未取代的或被一个或更多个卤素取代的C6‑8芳基，并且所述取代的芳基被选自由被一个或更多个卤素取代的直链或支链C1‑3烷基和卤素组成的组的一个或更多个取代基取代，在这种情况下，R
2a
和R
2b
各自独立地是氢、未取代的或取代的直链或支链C1‑3烷基，其中取代的烷基被选自由氧代和C6‑
10
芳基组成的组的一个或更多个取代基取代；以及R3是氢或直链或支链C1‑3烷基；或如果L1是单键，则R2和R3能与键合的氮原子形成未取代的或取代的4至6个原子的杂环烷基，其包含选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子，并且取代的杂环烷基被取代有C6‑8芳基的直链或支链C1‑5烷基取代。3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R1是未取代的或取代的环丙基、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基、含有选自由N、S和O组成的组的一个或更多个杂原子的未取代的或取代的5至9个原子的杂芳基，
取代的直链或支链C1‑3烷基，或取代的环戊烯基以与取代的碳原子一起形成苯基，所述取代的环丙基被甲基取代，所述取代的苯基和所述取代的萘基各自独立地被选自由直链或支链C1‑4烷氧基、氯和溴组成的组的一个或更多个取代基取代，或所述取代的苯基被取代以与取代的碳原子一起形成含有一个或更多个O的杂环戊烯基，所述取代的杂芳基被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：未取代的或被一个或更多个卤素取代的甲基，未取代的或被苯基、C1‑3羧基、C1‑3氨基羰基、苄氧基、羟基、腈和卤素取代的直链或支链C1‑4烷氧基，或被取代以与取代的碳原子一起形成含有一个或更多个O的C5‑6杂环烯基，并且所述取代的烷基被选自由被苄基取代的哌啶基和氧代组成的组的一个或更多个取代基取代；L1是单键、未取代的或取代的亚乙基或取代的C4‑6亚环己烯基，所述取代的亚乙基被选自由氧代和甲基组成的组的一个或更多个取代基取代，或所述取代的亚乙基被取代以与取代的碳原子一起形成环丙基，并且所述取代的亚环己烯基被取代以与取代的碳原子一起形成苯基；R2是取代的哌啶基、取代的哌嗪基、未取代的或取代的吡唑、吲哚、被一个或更多个氯原子取代的苯基、被苄基取代的环己基或NR
2a
R
2b
，所述取代的哌啶基、取代的哌嗪基和取代的吡唑各自独立地被选自由吲哚、被氟取代的吡啶、取代的甲基和取代的苯基组成的组的一个或更多个取代基取代，其中所述取代的甲基被选自由四氢吡喃、羟基和未取代的或被一个或更多个卤素取代的苯基组成的组的一个或更多个取代基取代，并且所述取代的苯基被选自由被一个或更多个氟原子取代的甲基和氯组成的组的一个或更多个取代基取代，在这种情况下，R
2a
和R
2b
各自独立地是氢、未取代的或取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自由氧代基和萘基组成的组的一个或更多个取代基取代；以及R3是氢；或如果L1是单键，则R2和R3能与键合的氮原子一起形成哌啶基，并且所述取代的哌啶基被取代的苯基取代。4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
L1是单键、R2是是以及R3是氢；或如果L1是单键，则
‑
NR2R3是5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中式1所示的化合物是选自由以下化合物组成的组中的任一种：<1>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；<2>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；<3>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；
<4>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；<5>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑6‑
溴
‑2‑
萘甲酰胺；<6>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氟苄基)哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；<7>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氟苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；<8>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(3
‑
(5
‑
氟吡啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；<9>6
‑
溴
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苄基)哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
萘甲酰胺；<10>3,5
‑
二氯
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苄基)哌啶
‑1‑
基)乙基)苯甲酰胺；<11>3,4
‑
二氯
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)苯甲酰胺；<12>3,4
‑
二氯
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)苯甲酰胺；<13>3,4
‑
二氯
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)苯甲酰胺；<14>3,4
‑
二氯
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)苯甲酰胺；<15>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
3,4
‑
二氯苯甲酰胺；<16>3,4
‑
二氯
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氟苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)苯甲酰胺；<17>3,4
‑
二氯
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苄基)哌啶
‑1‑
基)乙基)苯甲酰胺；<18>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
3,4
‑
二氯苯甲酰胺；<19>N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苄基)哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<20>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<21>N
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<22>N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<23>N
‑
(2
‑
(4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<24>N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<25>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<26>(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
基)(1H
‑
吲哚
‑2‑
基)甲酮；<27>N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氟苄基)哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<28>N
‑
(2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氯苯基)哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<29>N
‑
(2
‑
(4
‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<30>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
溴
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<31>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑2‑
甲酰胺；<32>N
‑
(2
‑
(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
5,6
‑
二氟
‑
1H<...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋旻洙，林春英，朴佳英，E，
申请(专利权)人：特立尼奥公司，
类型：发明
国别省市：