用于治疗眼睛障碍的化合物和方法技术

本文公开了向受试者施用(E)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼睛障碍的化合物和方法

技术介绍


[0001]本公开涉及施用(E)
‑2‑
[[3
‑
甲氧基
‑4‑
(二氟甲氧基)苯基
‑1‑
氧代
‑2‑
丙烯基]氨基]苯甲酸的方法，包括用于预防、治疗、降低受试者比如人中的眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性的特定施用方案。
[0002]相关技术的描述
[0003]眼睛障碍和疾病可具有严重后果，包括视力减退并且在一些情况下失明。许多眼睛障碍与炎症和/或血管增生相关。例如，病因在于炎症和/或血管增生的眼部障碍包括黄斑变性(年龄相关的和非年龄相关的)。参见Joussen AM和Poulaki V等；A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy；Faseb J；2004；18(12):1450
‑
2。
[0004]糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病的常见并发症，并且仍然是视力减退的主要原因之一。参见Cheung AK,Fung MK等；Aldose reductase deficiency prevents diabetes
‑
induced blood
‑
retinal barrier breakdown,apoptosis,and glial reactivation in the retina of db/db mice；Diabetes；2005；54(11)；3119
‑
25；也参见Santos,KG和Tschiedel B等；Prevalence of retinopathy in Caucasian type 2diabetic patients from the South of Brazil and relationship with clinical and metabolic factors；Braz J Med Biol Res；2005；38(2)；221
‑
5。DR中的视力减退是由于视网膜微血管系统(周细胞和内皮细胞)的缓慢和进行性改变导致血
‑
视网膜屏障破裂、病理性血管生成和瘢痕而发展的。代谢和生化变化，比如通过多元醇途径增加的葡萄糖流量、蛋白激酶C的激活、氧化损伤和增加的晚期糖基化终产物形成，是DR发展的促成因素。逐渐增加的证据表明血管内皮生长因子(VEGF)在DR的血管生成中起着关键作用(参见Sarlos,S和Rizkalla B等；Retinal angiogenesis is mediated by an interaction between the angiotensin type 2receptor,VEGF,and angiopoietin；Am J Pathol 2003；163(3)；879
‑
87)，而细胞间粘附分子(ICAM
‑
1)介导的白细胞增多导致继发性内皮损伤。参见Joussen,AM,Poulaki V等；Retinal vascular endothelial growth factor induces intercellular adhesion molecule
‑
1and endothelial nitric oxide synthase expression and initiates early diabetic retinal leukocyte adhesion in vivo；Am J Pathol；2002；160(2)；501
‑
9。DR也已经被认为慢性炎症性疾病。有了这个概念，研究表明抗炎治疗预防DR的典型组织病理学特征：非细胞毛细血管形成、视网膜出血发展、微动脉瘤进展和周细胞丢失。目前对DR的治疗是激光光凝，一种破坏新生血管和周围缺氧组织的程序。参见Adamis AP；Is diabetic retinopathy an inflammatory disease？；Br.J.Ophthalmol.2002,86(4),363
‑
5。激光光凝虽然有益，但其可破坏健康的视网膜，并且尽管进行了强化治疗，疾病仍在继续。
[0005]增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是一种眼部病症，其在已经接受过视网膜脱离修
复的手术的人中约5至10％发生，并且在已经遭受过开放性眼球损伤的人中高达一半发生。PVR与视网膜外伤或破裂后视网膜色素上皮(RPE)和M
ü
ller细胞的增生相关。这可触发RPE和M
ü
ller细胞的增生和迁移，以及RPE细胞的上皮向间充质转化，导致视网膜周围膜的形成，其可紧接着细胞膜收缩和对视网膜的牵引。遭受PVR的视网膜脱离患者在同一只眼睛中具有进一步视网膜脱离的可能性增加。PVR可导致严重后果，包括视力减退和失明。参见Friedlander；Fibrosis and diseases of the eye；J Clin Invest.；2007；117(3)；576
‑
586；Guidry C,Proliferative Vitreoretinopathy,第78章,《Ocular Disease:Mechanism and Management》；2010；612
‑
7。与这种病理相关的其他眼部病症包括眼外伤后异常的眼睛伤口愈合，或眼科手术后异常的愈合。
[0006]期望提供用于治疗和/或预防眼睛病症的进一步疗法。然而，开发这种新疗法是极其漫长、挑战性和昂贵的任务，涉及广泛的临床前和临床测试，许多试剂因各种原因而失败，所述各种原因包括例如药代动力学特性差，比如生物利用度差、新陈代谢快和/或不能以提供足够时间段的治疗有效的体内浓度的方式给药活性剂。同样重要的是，在施用活性化合物后，化合物足够快速地到达靶组织或器官以提供治疗效果。例如，血视网膜屏障(BRB)由两种类型的细胞构成，即视网膜毛细血管内皮细胞和视网膜色素上皮细胞。二者可成为药物输送的障碍。参见Varela
‑
Fernandez R和Diaz
‑
Tome V等；Drug Delivery to the Posterior Segment of the Eye:Biopharmaceutic and Pharmacokinetic Considerations；Pharmaceutics；2020；12(3)；269。
[0007]在小分子疗法的领域中，比如log P、log D、氢键供体和受体的数量以及酸性或碱性基团的存在的因素均可在影响化合物特性中发挥显著作用。例如，具有强酸性或强碱性基团的化合物趋向难被吸收，并且中性分子比带电分子更容易穿过脂质膜。参见Manallack等；The significance of acid/base本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预防、治疗、降低受试者中眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性的方法，其包括，向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中化合物或其药学上可接受的盐以选自每天一次和每天两次的频率施用。2.权利要求1中要求保护的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐口服地施用。3.权利要求2中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至30小时范围内的终末半衰期。4.权利要求3中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至24小时范围内的终末半衰期。5.权利要求2至4任一项中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达眼睛。6.权利要求5中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达视网膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、虹膜、睫状体和玻璃体液中的一种或多种。7.权利要求1至6任一项中要求保护的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐每天两次施用。8.权利要求1至6任一项中要求保护的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐每天一次施用。9.权利要求1至8任一项中要求保护的方法，其中受试者是人。10.一种预防、治疗、降低受试者中眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性的方法，其包括，向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和ii)药学上可接受的赋形剂：其中药物组合物以选自每天一次和每天两次的频率施用。11.权利要求10中要求保护的方法，其中药物组合物口服地施用。12.权利要求11中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至30小时范围内的终末半衰期。
13.权利要求12中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至24小时范围内的终末半衰期。14.权利要求11至13任一项中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达眼睛。15.权利要求14中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达视网膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、虹膜、睫状体和玻璃体液中的一种或多种。16.权利要求11至15任一项中要求保护的方法，其中药物组合物每天两次施用。17.权利要求11至15任一项中要求保护的方法，其中药物组合物每天一次施用。18.权利要求11至17任一项中要求保护的方法，其中受试者是人。19.权利要求1至18任一项中要求保护的方法，其中眼睛病症是与炎症和血管增生的至少一种相关的眼睛病症。20.权利要求19中要求保护的方法，其中眼睛病症选自由糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性组成的组。21.权利要求20中要求保护的方法，其中眼睛病症是增生性糖尿病性视网膜病变。22.权利要求20中要求保护的方法，其中眼睛病症是非增生性糖尿病性视网膜病变。23.权利要求20中要求保护的方法，其中眼睛病症是湿性年龄相关性黄斑变性。24.权利要求1至18任一项中要求保护的方法，其中眼睛病症是与以下的至少一种相关的眼睛病症：非血管细胞增生、上皮向间充质转化和组织收缩。25.权利要求24中要求保护的方法，其中眼睛病症是增生性玻璃体视网膜病变。26.权利要求1至18任一项中要求保护的方法，其中方法用于预防或降低先前已经经历过视网膜脱离的受试者中的进一步视网膜脱离的复发可能性。27.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造预防、治疗、降低受试者中眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性的药物的用途：其中化合物或其药学上可接受的盐以选自每天一次和每天两次的频率向受试者施用。28.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防、治疗、降低受试者中眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性的用途：
其中化合物或其药学上可接受的盐以选自每天一次和每天两次的频率向受试者施用。29.一种药物组合物，其用于预防、治疗、降低受试者中眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性中的用途，所述药物组合物包括i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和ii)药学上可接受的赋形剂：其中药物组合物以选自每天一次和每天两次的频率向受试者施用。30.权利要求27中要求保护的用途、权利要求28中要求保护的用于用途的化合物或权利要求29中要求保护的用于用途的药物组合物，其中在口服施用后，化合物具有18至30小时范围内的终末半衰期。31.权利要求27中要求保护的用途、权利要求28中要求保护的用于用途的化合物或权利要求29中要求保护的用于用途的药物组合物，其中在口服施用后，化合物具有18至24小时范围内的终末半衰期。32.一种预防、治疗、降低受试者中眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性的方法，其包括，向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中施用的化合物的量在每天5mg至250mg范围内，或施用的药学上可接受的盐的量提供每天5mg至250mg范围内的化合物的量。33.权利要求32中要求保护的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐口服地施用。34.权利要求33中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至30小时范围内的终末半衰期。35.权利要求34中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至24小时范围内的终末半衰期。36.权利要求33至35任一项中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达眼睛。37.权利要求36中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达视网膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、虹膜、睫状体和玻璃体液中的一种或多种。38.权利要求32至37任一项中要求保护的方法，其中施用的化合物的量在每天100mg至250mg范围内，或施用的药学上可接受的盐的量提供每天100mg至250mg范围内的化合物的
量。39.权利要求32至38任一项中要求保护的方法，其中受试者是人。40.一种预防、治疗、降低受试者中眼睛病症的严重程度和/或降低其复发可能性的方法，其包括，向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和ii)药学上可接受的赋形剂：其中施用的药物组合物的量提供每天5mg至250mg范围内的化合物的量。41.权利要求40中要求保护的方法，其中药物组合物口服地施用。42.权利要求41中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至30小时范围内的终末半衰期。43.权利要求42中要求保护的方法，其中在口服施用后，化合物具有18至24小时范围内的终末半衰期。44.权利要求41至43任一项中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达眼睛。45.权利要求44中要求保护的方法，其中在口服施用后，治疗有效量的化合物4小时内到达视网膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、虹膜、睫状体和玻璃体液中的一种或多种。46.权利要求40至45任一项中要求保护的方法，其中施用的药物组合物的量提供每天100mg至250mg范围内的化合物的量。47.权利要求40至46任一项中要求保护的方法，其中受试者是人。48.权利要求32至47任一项中要求保护的方法，其中眼睛病症是与炎症和血管增生的一种或多种相关的眼睛病症。49.权利要求48中要求保护的方法，其中眼睛病症选自由糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性组成的组。50.权利要求49中要求保护的方法，其中眼睛病症是增生性糖尿病性视网膜病变。51.权利要求49中要求保护的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：奥克尔克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：