裸花酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗增效剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了裸花酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗增效剂中的应用。发明专利技术人研究发现，PD

【技术实现步骤摘要】
裸花酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗增效剂中的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及裸花酸及其衍生物在制备免疫治疗增效剂中的应用。

技术介绍

[0002]目前，手术与介入治疗是肝癌的主要治疗手段，但相当一部分肝癌患者确诊时已进入肿瘤晚期阶段，失去治疗机会。此外由于肝癌易转移易复发的特性，手术与介入治疗的效果也并不是非常理想。对于肝癌而言，化疗、放疗与靶向治疗多作为辅助治疗手段，实际应用有限。近年来，以PD
‑
1单抗为代表的免疫治疗药物在肝癌临床试验中展示出巨大潜力，由于大部分肝癌合并有肝脏慢性炎症，其免疫抑制环境导致PD
‑
1单抗治疗效果比其他实体瘤更差（有效率较低）。因此开发新的药物治疗策略，提高PD
‑
1单抗的有效率，对治疗慢性炎症背景下的肝癌具有重要的意义。
[0003]球孢虫草 (Cordyceps bassiana) 是我国学者在长白山区域获取的、以柞蚕蛹为寄主的一种虫草，其无型性属于球孢白僵菌。此类虫草记载于《神农草本经》中，其具有熄风止痉、活血通络、化痰散结等功效，是我国重要的传统中药。此外，目前我国已完善基于大米的人工培养技术，可获得大量球孢虫草的子实体。裸花酸(Nudifloric Acid，1
‑
Methyl
‑6‑
oxo
‑
1,6
‑
dihydropyridine
‑3‑
carboxylic acid ，CAS编号3719
‑<br/>45
‑
7)是从球孢虫草分提取的天然产物，其化学结构式为 。 研究报道提示裸花酸可通过抑制NF
‑
κB及AP
‑
1通路，具有一定抗炎功能 (Suh W, Nam G, Yang W S, et al. Chemical constituents identified from fruit body of Cordyceps bassiana and their anti
‑
inflammatory activity[J]. Biomolecules&amp;therapeutics, 2017, 25(2): 165.)。裸花酸对肿瘤及肝癌的功效未见报道，我国裸花酸药用资源丰富，探索其对PD
‑
1单抗在肝癌疗效中的影响、有助于提供符合我国国情的肝癌治疗新策略。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供裸花酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗增效剂中的应用。
[0005]本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的第一个方面，提供：裸花酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗增效剂中的应用。
[0006]在一些应用的实例中，所述衍生物为裸花酸药学上可接受的盐。
[0007]在一些应用的实例中，所述肿瘤为伴有炎症的肿瘤。
[0008]在一些应用的实例中，所述肿瘤为伴有慢性肝脏炎症的肝癌。
[0009]在一些应用的实例中，所述肿瘤免疫治疗为PD
‑
1单抗免疫治疗。
[0010]在一些应用的实例中，所述PD
‑
1单抗为卡瑞利珠单抗。
[0011]本专利技术的第二个方面，提供：一种组合物，包括对肿瘤具有治疗作用的PD
‑
1单抗、裸花酸或其衍生物。
[0012]在一些组合物的实例中，所述衍生物为裸花酸药学上可接受的盐。
[0013]在一些组合物的实例中，所述PD
‑
1单抗为卡瑞利珠单抗。
[0014]在一些组合物的实例中，用于伴有慢性肝脏炎症肝癌的治疗。
[0015]本专利技术的有益效果是：专利技术人研究发现，PD
‑
1单抗可显著抑制正常肝小鼠肝癌生长（肿瘤体积，肿重/肝重比等指标显著减少），但对伴有慢性肝脏炎症小鼠肝癌生长抑制不明显（肿瘤体积，肿重/肝重比等指标差异不显著）；裸花酸联合PD
‑
1单抗治疗伴有慢性肝脏炎症的小鼠肝癌模型，显著抑制了伴有慢性肝脏炎症小鼠肝癌的生长（肿瘤体积，肿重/肝重比等指标显著减少），并且裸花酸显著提高了PD
‑
1单抗治疗的应答率（有效率、只数/总只数等指标显著增加）。裸花酸一种极具潜力的肿瘤免疫治疗增效剂。
附图说明
[0016]图1是PD
‑
1单抗（卡瑞丽珠）对不同小鼠肝癌生长的影响，显示其可显著抑制正常肝小鼠肝癌生长（肿瘤体积与肝重/体重比指标明显减小）(图1 A)，但对伴有慢性肝脏炎症小鼠肝癌生长抑制不明显（肿瘤体积与肝重/体重比指标差异不显著）(图1 B)。
[0017]图2是裸花酸和PD
‑
1单抗（卡瑞丽珠）单独用药对伴有慢性肝脏炎症小鼠肝癌生长抑制不明显（肿瘤体积与肝重/体重比指标差异不显著）(图2 A)，但裸花酸联合PD
‑
1单抗（卡瑞丽珠）可显著抑制伴有慢性肝脏炎症小鼠肝癌生长（肿瘤体积与肝重/体重比指标明显减小）的实验结果(图2 B)。
[0018]图3是PD
‑
1单抗（卡瑞丽珠）对伴有慢性肝脏炎症小鼠肝癌内的免疫抑制细胞（MDSCs）和免疫效应细胞（CD8
+ T细胞）没有明显影响(图3 A)，但裸花酸单药或者联合PD
‑
1单抗（卡瑞丽珠）治疗后，伴有慢性肝脏炎症小鼠肝癌内的免疫抑制细胞（MDSCs）明显减少、免疫效应细胞（CD8
+ T细胞）显著增加(图3 B)的实验结果。
实施方式
[0019]下面结合实验，进一步说明本专利技术的技术方案。
[0020]不同病因引发的肝脏慢性炎症环境具有相同的病理过程：病毒、酒精等致病因素持续损伤肝细胞，后者通过释放细胞因子与趋化因子、激活库否细胞与肝星状细胞、募集外周炎症细胞等途径，诱导并维持肝脏炎症状态。小鼠经CCl4灌胃可诱导肝脏慢性炎症，较好的模拟了临床肝癌患者肝脏的病理特征（MethodsMol Biol 2017, 1559: 279
‑
296），因此我们拟构建相关动物模型，步骤简述如下：40%的CCl
4 灌胃诱导小鼠肝脏慢性炎症（0.1 ml，3 次/周），持续4周；取生长良好的鼠源性肝癌细胞Hepa1
‑
6，应用等体积比的PBS和Matrigel胶(BD Biocoat，Cat. NO. 354262)将细胞配置成混悬液（4
×
10 7 /ml）；1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉小鼠（50 mg/kg），行中上腹切口并暴露肝脏左外叶，将含有Hepa1
‑
6的细胞混悬液注射入小鼠肝脏左外叶中外1/3（注射量为25 ul/只，细胞量为1
×
106/只）；棉
签轻按注射部位，防止出血与细胞外漏，确认注射成功后，逐层缝合切口。通过上述操作即可获得伴有肝脏慢性炎症的小鼠肝癌原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.裸花酸及其衍生物在制备肿瘤免疫治疗增效剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衍生物为裸花酸药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为伴有炎症的肿瘤。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为伴有慢性肝脏炎症的肝癌。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤免疫治疗为PD
‑
1单抗免疫治疗。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述PD<...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：