σ-1受体配体及其治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及医学领域。更具体地，本发明专利技术涉及作为σ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】σ
‑
1受体配体及其治疗用途


[0001]本专利技术涉及医学领域。更具体地，本专利技术涉及作为σ
‑
1受体激动剂的化合物及其用于治疗中枢神经系统障碍的用途，所述中枢神经系统障碍包括认知或神经退行性障碍，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。

技术介绍

[0002]两种σ受体亚型已基于其药理学特征被鉴定。
[0003]σ
‑
1受体是一种膜相关蛋白，遍布全身并且在中枢神经系统、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞中广泛表达。σ
‑
1受体是包含223个氨基酸的单一多肽跨膜蛋白。作为单一的25kD多肽和伴侣蛋白，它在线粒体相关内质网(ER)膜和质膜处高度表达。其所鉴定的伙伴蛋白中包括葡萄糖相关蛋白78/结合免疫球蛋白(BiP)和肌醇
‑
1,4,5三磷酸(IP3)受体。σ
‑
1受体是一种配体操控的伴侣蛋白，其与多种类别的药理学化合物(包括例如bezomorphan的右旋异构体，例如(+)
‑
喷他佐辛和(+)
‑
SKF
‑
10,047)结合并被其激活/失活。尽管已确定某些内源性配体与σ
‑
1受体相互作用，例如神经(活性)类固醇、神经肽、胆碱或微量胺，但高亲和力内源性σ
‑
1受体配体的存在仍不清楚。激动剂对σ
‑
1受体的激活具有若干细胞后果，但通过与ER膜上的IP3受体相互作用，主要导致ER与线粒体之间钙交换的放大，并且通过与ER应激感应因子如BiP或IRE
‑
1相互作用，导致ER应激通路的诱导。
[0004]据报道，σ
‑
1受体激动剂在若干动物模型中具有抗抑郁作用。例如，选择性σ1受体激动剂(+)
‑
喷他佐辛、(+)
‑
SKF
‑
10,047、伊格美新、OPC14523、DTG或SA4503减少条件性恐惧应激测试中的冻结或强迫游泳测试中的不动时间，或者在悬尾测试中具活性(Matsuno等人,Eur J Pharmacol 312:267
‑
71,1996；Tottori等人,Neuropharmacology 200141:976
‑
88；Urani等人,J Pharmacol Exp Ther 298:1269
‑
79,2001)。
[0005]还已报道，它在细胞存活中发挥作用(Wang等人,Exp Cell Res312:1439
‑
46,2006；Hayashi和Su,Cell 131:596
‑
610,2007；Jiang等人,Invest Ophthalmol Vis Sci 47:5576
‑
82,2006)。据报道，σ
‑
1受体配体具有神经保护性。据报道，σ
‑
1受体配体奥匹哌醇可防止沙鼠中的局部缺血。此外，其他σ配体，包括BMY
‑
14802、卡拉美芬和氟哌啶醇，在体内模型中表现出与保护作用一致的特性(Pontecorvo等人,Brain Res Bull 26:461
‑
5,1991)。据报道，若干σ配体在体外抑制海马体切片制备物中的缺血诱导的谷氨酸释放(Lobner等人,Neurosci Lett 1 17:169
‑
74,1990)。还已报道，σ
‑
1受体激动剂(+)
‑
喷他佐辛可以保护视网膜细胞免于应激(Dun等人,Invest Ophthalmol Vis Sci 48:4785
‑
94,2007；Smith等人,Invest Ophthalmol Vis Sci 49:4154
‑
61,2008)。
[0006]特别注意到具有低σ
‑
2受体亲和力的σ
‑
1受体激动剂在治疗例如来自局灶性缺血的缺血性脑/神经元损伤中的效用。σ
‑
1受体激动剂也被认为可用于改善认知障碍，例如表现出神经递质功能受损(例如乙酰胆碱)以及与年龄相关的认知障碍和与焦虑相关的障碍(包括导致后代学习缺陷的妊娠应激)。
[0007]σ
‑
1受体激动剂是有效的抗健忘化合物。这已在啮齿动物中学习和记忆障碍的许
多药理学和病理学模型中得到证实。特别是，σ
‑
1受体激动剂在体内针对东莨菪碱诱导的学习缺陷(一种毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)阻断模型)进行了常规验证。例如，σ
‑
1受体激动剂LS
‑1‑
137(Malik等人,Br J Pharmacol 172:2519
‑
31,2015)、σ
‑
1正调节剂E1R(Zvejniece等人,Br J Pharmacol 171:761
‑
71,2014)或OZP002(Maurice等人,Pharmacol Res 144:315
‑
30,2019)或混合型mAChR/σ1激动剂ANAVEX1
‑
41或ANAVEX2
‑
73(布拉美新(blarcamesine))，两种二苯基
‑3‑
呋喃甲胺衍生物(Espallergues等人,Br J Pharmacol 152:267
‑
79,2017；Villard等人,Neuropsychopharmacology 34:1552
‑
66,2009)，最近被表征为针对东莨菪碱诱导的学习障碍的抗健忘药物。σ
‑
1受体激动剂作为认知对症药物的功效不仅在胆碱能健忘模型(例如东莨菪碱、美加明、对氯苯丙胺、前脑损伤)中得到描述，而且在学习缺陷的谷氨酸能模型中也得到描述。非竞争性NMDA受体拮抗剂地卓西平(dizocilpine)(MK
‑
081)诱导的学习障碍已被用于证明σ
‑
1受体对NMDA神经传递施加的正向调节作用，表明在体外或体内使用NMDA诱导的CA3海马体区锥体神经元放电的细胞外记录具有行为后果。σ
‑
1受体激动剂在减轻地卓西平诱导的学习障碍方面的功效也指出这些药物在治疗精神分裂症相关认知缺陷方面的潜在效用，特别是因为低谷氨酸能模型被认为与模拟精神分裂症的阴性症状高度相关(Meltzer等人,Int J Neuropsychopharmacol 16:2181
‑
94,2013)。有趣的是，在东莨菪碱和地卓西平模型中测试的σ
‑
1受体配体在体内显示出相似的活性剂量范围。因此，σ
‑
1受体的激活似乎类似地调节了参与边缘和皮质结构中记忆本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下式(I)所示的化合物，其异构体、溶剂化物或任何药用盐，其中：R1表示：
●
H；
●
芳基(C1‑
C6)烷基基团；
●
芳基(C2‑
C6)烯基基团；
●
芳基基团；
●
杂芳基基团；
●
杂环烷基基团；
●
环烷基基团；或
●‑
QR基团，其中Q是O或S，并且R是烷基、芳基或芳烷基；所述基团任选地被至少一个
‑
OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1‑
C6)烷基、或(C1‑
C6)烷基氧基取代；Z表示N或CR2；R2表示H、(C1‑
C4)烷基或苯基基团；X和Y分别是CR6和N，或N和CR6，或CR6和CH；R6是H或(C1‑
C4)烷基基团；n是3、4、5或6；R3和R4：
●
独立地表示选自氢原子、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基(C1‑
C6)烷基的基团，所述基团任选地被至少一个选自羟基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；或
●
与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，所述氮基杂环烷基任选地被至少一个选自羟基、氧代基、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基(C1‑
C6)烷基、羟基(C1‑
C6)烷基的取代基取代，并且所述氮基杂环烷基任选地与至少一个选自芳基和杂芳基的5
‑
14元环稠合；R5各自独立地表示H、OH或(C1‑
C4)烷基基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示：
●
芳基基团(例如任选地被至少一个
‑
OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1‑
C6)烷基、或(C1‑
C6)烷基氧基取代的苯基)；
●
杂芳基(例如噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基或吡咯基)；
●
杂环烷基(例如哌啶基)；或
●
选自环己烯基、苯乙基、苯乙烯基、
‑
OPh和
‑
SPh的基团；优选地R1表示任选地被至少一个
‑
OH、卤素(例如氟或氯)、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1‑
C6)烷基(例如
‑
CF3)、或(C1‑
C6)烷基氧基(例如甲氧基)取代的苯基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z是CR2并且R2表示H。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X和Y分别是N和CH。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n是4。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R4：
●
独立地表示选自以下的基团：
■
氢原子，
■
(C1‑
C6)烷基，优选甲基或乙基，
■
环烷基，优选环己基或金刚烷基，和
■
芳基(C1‑
C6)烷基，优选苄基，所述基团任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
■
羟基，
■
(C1‑
C6)烷氧基，优选甲氧基，
■
杂环烷基，优选四氢呋喃基或四氢吡喃基；和
■
芳基，优选苯基；或
●
与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6
‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷基，所述氮基杂环烷基任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
■
羟基、氧代基，
■
(C1‑
C6)烷基，优选甲基，
■
芳基，优选苯基，
■
芳基(C1‑
C6)烷基，优选苄基，
■
羟基(C1‑
C6)烷基，优选羟基甲基或羟基乙基，并且所述氮基杂环烷基任选地与一个芳基基团稠合、优选与苯基稠合。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3和R4与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，所述氮基杂环烷基由下式(II)表示：
其中m是1或2；W表示O、S、NR'、(CH2)2或CHR'；R'表示氢原子、(C1‑
C6)烷基(优选甲基)、芳基(优选苯基)或芳基(C1‑
C6)烷基(优选苄基)；并且各R”独立地表示氢原子、羟基、氧代基、(C1‑
C6)烷基(优选甲基)、芳基(优选苯基)、芳基(C1‑
C6)烷基(优选苄基)或羟基(C1‑
C6)烷基(优选羟基甲基或羟基乙基)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：
‑
R1是H或芳基基团(所述芳基基团优选地是苯基)；所述芳基基团任选地被至少一个卤素(优选氯)取代；
‑
Z是CR2，其中R2是H或苯基；
‑
X和Y分别是N和CR6；
‑
n是3、4、5或6(优选4或5)；并且
‑
R5是H；条件是R1和R2中的一者不同于氢原子并且R1和R2中的另一者是氢原子。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，及其药用盐，其中满足以下特征中的至少一者：n是4；和/或X和Y分别是N和CR6，其中R6是H或甲基(优选H)；和/或R1表示任选地被至少一个
‑
OH、卤素(例如氟或氯)、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1‑
C6)烷基(例如
‑
CF3)、或(C1‑
C6)烷基氧基(例如甲氧基)取代的芳基基团(优选苯基)；和/或Z是CR2，并且R2表示H、甲基或苯基(优选H)；和/或R3和R4●
独立地表示选自以下的基团：
■
氢原子，
■
(C1‑
C6)烷基，优选甲基或乙基，
■
环烷基，优选环己基或金刚烷基，和
■
芳基(C1‑
C6)烷基，优选苄基，所述基团任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
■
羟基，
■
(C1‑
C6)烷氧基，优选甲氧基，
■
杂环烷基，优选四氢呋喃基或四氢吡喃基；和
■
芳基，优选苯基；或
●
与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6
‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷基，所述氮基杂环烷基任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
■
羟基、氧代基，
■
(C1‑
C6)烷基，优选甲基，
■
芳基，优选苯基，
■
芳基(C1‑
C6)烷基，优选苄基，
■
羟基(C1‑
C6)烷基，优选羟基甲基或羟基乙基，并且所述氮基杂环烷基任选地与一个芳基基团稠合、优选地与苯基稠合；和/或各R5是H。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：2
‑
(4
‑
吗啉基丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮盐酸盐；2
‑
(3
‑
(苄基(甲基)氨基)丙基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(3
‑
(氮杂环庚烷
‑1‑
基)丙基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙基]
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
(4
‑
吗啉基丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(苄基(甲基)氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
(4
‑
(哌啶
‑1‑
基)丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(氮杂环庚烷
‑1‑
基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(氮杂环辛烷
‑1‑
基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(3,4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
(4
‑
(1,2,4,5
‑
四氢
‑
3H
‑
苯并[d]氮杂
‑3‑
基)丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(金刚烷
‑1‑
基氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(金刚烷
‑1‑
基(甲基)氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
(4
‑
(1,3,3
‑
三甲基
‑6‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑6‑
基)丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；8
‑
(4
‑
(6氧代
‑5‑
苯基哒嗪
‑
1(6H)
‑
基)丁基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
酮；2
‑
(4
‑
(苄基((四氢呋喃
‑2‑
基)甲基)氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
((2
‑
甲氧基
‑1‑
苯基乙基)氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
((2
‑
甲氧基
‑1‑
苯基乙基)(甲基)氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
((2
‑
羟基乙基)(甲基)氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(甲基((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
(4
‑
(3
‑
苯基哌啶
‑1‑
基)丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
苯基哌啶
‑1‑
基)丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(3
‑
(羟基甲基)哌啶
‑1‑
基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
羟基乙基)哌啶
‑1‑
基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
(4
‑
(3
‑
苯基吗啉基)丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
(4
‑
(2
‑
苯基吗啉基)丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(2,6
‑
二甲基吗啉基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
[4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丁基]
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
[4
‑
(4
‑
苄基哌啶
‑1‑
基)丁基]
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
{4
‑
[苄基(乙基)氨基]丁基}
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
{4
‑
[环己基(甲基)氨基]丁基}
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；
4
‑
苯基
‑2‑
[4
‑
(4
‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)丁基]
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
{4
‑
[(4aR,8aS)
‑
十氢喹啉
‑1‑
基]丁基}
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
(4
‑
{2
‑
氧杂
‑6‑
氮杂螺[3.3]庚
‑6‑
基}丁基)
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；4
‑
苯基
‑2‑
[4
‑
(硫代吗啉
‑4‑
基)丁基]
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
{4
‑
[环己基(乙基)氨基]丁基}
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
(4
‑
吗啉基丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑2‑
(4
‑
吗啉基丁基)哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(5
‑
吗啉基戊基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
[6
‑
(吗啉
‑4‑
基)己基]
‑4‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢哒嗪
‑3‑
酮；2
‑
(4
‑
吗啉基丁基)
‑5‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(5
‑
吗啉基戊基)
‑5‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(3
‑
羟基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑8‑
基)丁基)
‑4‑
苯基哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮；4
‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：让雅克，
申请(专利权)人：法国国家科学研究中心法国国家卫生及研究医学协会蒙彼利埃大学巴黎高等研究实践学院，
类型：发明
国别省市：