CARM1抑制剂在制备肿瘤铁死亡诱导剂中的应用制造技术

本发明专利技术涉及CARM1抑制剂在制备铁死亡诱导剂的应用。本发明专利技术将CARM1抑制剂用于制备铁死亡诱导剂并联合其他抗肿瘤药物，可改善已有抗瘤药物广泛的耐药性，特别与索拉非尼联合应用，可增强其抗肿瘤作用、纠正其广泛耐药性的缺陷。缺陷。缺陷。

【技术实现步骤摘要】
CARM1抑制剂在制备肿瘤铁死亡诱导剂中的应用


[0001]本专利技术属于制剂领域，尤其是涉及一种CARM1抑制剂在制备诱导癌细胞发生铁死亡制剂中的应用，进而涉及将其用于制备抑制、延缓癌细胞生长制剂中的应用。

技术介绍

[0002]细胞程序性死亡对多细胞生物的各种生理过程至关重要。诱导细胞死亡对于正常发育、体内平衡和预防癌症等过度增殖性疾病具有重要作用。凋亡和坏死是两种常见的程序性细胞死亡方式，越来越多的新型细胞死亡方式已被逐渐发现，如细胞焦亡、细胞自噬、坏死性凋亡、铁死亡等。
[0003]铁死亡是于2012年由Dixon提出的，是依赖铁离子的脂质活性氧累积而引起的调节性细胞死亡，一种新型的细胞死亡方式。与细胞凋亡相比，当细胞发生铁死亡时并不会出现细胞皱缩，染色质凝集等现象，而是出现线粒体皱缩，脂质过氧化水平增加等。铁死亡检测的主要实验方法为：细胞活性检测、GSH水平检测、细胞脂质活性氧水平检测、细胞内Fe
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水平检测，电镜检测线粒体形态等。铁死亡可参与多种疾病的进程，如肿瘤、肾损伤和神经退行性疾病等。由于肿瘤细胞对铁离子的需求要高于正常细胞，因此铁死亡诱导剂在肿瘤治疗中的应用得到了大家的广泛关注。根据文献报道，铁死亡相关诱导剂可以加强多种抗肿瘤药物在特定肿瘤治疗过程中的抗肿瘤作用。如在治疗多形性胶质母细胞瘤时，胱氨酸/谷氨酸逆转运体(system xCT
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)过表达会增强细胞的氧化应激能力，进而抑制肿瘤细胞中铁死亡的发生，导致肿瘤细胞对替莫唑胺的药物敏感性降低；治疗舌鳞状细胞癌时，顺铂可通过依赖Nrf2与ATF4而提高胱氨酸/谷氨酸逆转运体(systemxCT
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)中SLC7A11的表达水平，使肿瘤细胞对顺铂的药物敏感性降低，因此，当抑制SLC7A11的表达时会引起铁死亡的发生，提高顺铂的抗肿瘤作用效果；肾上腺皮质癌也对铁死亡相关诱导剂的治疗非常敏感。综上，通过调控铁死亡的发生可以影响多种肿瘤疾病的治疗效果。
[0004]在全世界范围内,原发性肝癌是癌症相关死亡的第三大原因,发病率位居第五位而引起了人们的广泛关注。根据世界卫生组织最新统计数据显示，截至2020年，在全球所有新发肿瘤病例中肝癌占比4.7％，在所有致死性肿瘤病例中，肝癌占比8.3％。根据世界地理区域划分显示，亚洲地区肝癌发病率与致死率均居于首位，因此，开展肝癌相关实验研究对改善肝癌预后、提高肝癌患者生存率具有至关重要的作用。
[0005]原发性肝癌主要分为：肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝癌三种病理类型，其中，肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是最为常见的类型，约占比75％
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85％。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有小部分的患者适合接受手术治疗，大部分的肝癌患者需要进行系统性抗肿瘤治疗。索拉非尼(sorafenib)是最早用于肝癌系统性抗肿瘤治疗的口服小分子靶向药，可以延长晚期HCC患者的肿瘤进展期和生存期。但是，晚期肝癌患者对索拉非尼产生的耐药性限制了索拉非尼的治疗效果。因此，找寻更加有效的肝癌治疗方法刻不容缓。研究发现，索拉非尼可以诱导肝癌细胞发生铁死亡，当铁死亡被诱发时可能会降低肝癌细胞对索拉非尼产生的耐药性。这使得铁死亡在索拉非尼耐药性中的作用受到了广泛关
注。目前铁死亡相关诱导剂正在被不断发现。人们所熟知的主要铁死亡诱导剂包括：治疗肝细胞癌的索拉非尼、erastin、RSL3等。本研究中发现一种新型铁死亡诱导剂CARM1抑制剂，并有望为肝细胞癌的治疗提供新策略。
[0006]基于目前研究尚未有CARM1抑制剂作为铁死亡诱导剂的报道，且没有现有技术将CARM1抑制剂与索拉非尼联合组成一种全新的肝癌治疗的新药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术人在离体细胞药物筛选过程中，发现CARM1抑制剂具有诱导肿瘤细胞发生铁死亡的作用，因此将CARM1抑制剂与铁死亡诱导之间的关系在离体、实验动物模型中进行进一步的验证和梳理，发现该铁死亡诱导剂不仅单独使用可以诱导肿瘤死亡，其同时具有降低癌症治疗药物的耐药性的效果。
[0008]有鉴于此，本专利技术旨在提出CARM1抑制剂的新用途，为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0009]本专利技术第一个方面为，CARM1抑制剂在制备肿瘤铁死亡诱导剂的应用；本专利技术第二个方面为，CARM1抑制剂在制备索拉非尼增敏剂中的应用，其特征在于，所述索拉非尼增敏剂用于治疗和/或抑制索拉非尼治疗耐药的肿瘤；进一步的，根据第一方面和/或第二方面任一所述的应用，所述CARM1抑制剂为CARM1 inhibitor(217531)
[0010][0011]Empirical Formula(Hill Notation):C26H21Br2NO3；
[0012]进一步的，根据第一方面和/或第二方面任一所述的应用，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、白血病、胃癌、食管癌、甲状腺癌、前列腺癌、宫颈癌中的一种或几种，优选的，所述肿瘤为肝癌。
[0013]本专利技术的第三个方面为一种用于治疗或改善肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括有效剂量的CARM1抑制剂和索拉非尼；
[0014]进一步的，所述CARM1抑制剂为CARM1 inhibitor(217531)
[0015][0016]Empirical Formula(Hill Notation):C26H21Br2NO3；
[0017]进一步的，所述药物组合物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、滴丸中的一种。
[0018]本专利技术第四个方面为一种体外构建肿瘤细胞铁死亡模型的方法，所述方法包括向离体培养细胞施用有效剂量的CARM1抑制剂，处理24小时的步骤，所述CARM1抑制剂为
所述离体培养细胞为永生化的肿瘤细胞系。
[0019]进一步的，永生化的肿瘤细胞系为肝癌细胞系。
[0020]本专利技术第五个方面为根据本专利技术第四个方面的方法制备获得的肿瘤细胞铁死亡模型在筛选治疗和/或改善肿瘤药物中的应用；
[0021]进一步的，所述治疗和/或改善肿瘤药物为抗肝癌药物。
附图说明
[0022]构成本专利技术的一部分的附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0023]图1为CARM1抑制剂在HepG2细胞中进行药物半致死浓度(IC50)检测实验；
[0024]图2为分别利用DMSO、索拉非尼(sor,10μM)、CARM1抑制剂(CARM1i，5μM)、及索拉非尼与CARM1抑制剂联合处理HepG2细胞的0小时、24小时、48小时、72小时后，进行细胞活性检测结果，图中error bar代表平均值的标准偏差(SD)，n＝3个独立生物样本(Student's t
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.CARM1抑制剂在制备肿瘤铁死亡诱导剂的应用。2.CARM1抑制剂在制备索拉非尼增敏剂中的应用，其特征在于，所述索拉非尼增敏剂用于治疗和/或抑制索拉非尼治疗耐药的肿瘤。3.根据权利要求1或2任一所述的应用，其特征在于，所述CARM1抑制剂为4.根据权利要求1或2任一所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、白血病、胃癌、食管癌、甲状腺癌、前列腺癌、宫颈癌中的一种或几种，优选的，所述肿瘤为肝癌。5.一种用于治疗或改善肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效剂量的CARM1抑制剂和索拉非尼。6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：宣成昊，程一铭，刘振凤，李譞媛，苏宜洁，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：