一类具有神经保护活性的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物的制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一类具有神经保护活性的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物的制备方法及其用途；涉及天然药物及药物化学领域。本发明专利技术的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐结构如通式I所示：在4

【技术实现步骤摘要】
一类具有神经保护活性的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物的制备方法及其用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类具有神经保护活性的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物的制备方法及其用途。本专利技术公开了这些在4
′‑
OH引入磷酸酯的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物的制备方法及神经保护活性。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病，包括脑缺血、帕金森病和阿尔茨海默症等已成为威胁我国居民健康、影响社会和家庭的重大疾病。神经元渐进且不可逆的出现凋亡是神经退行性疾病的主要特征。神经退行性疾病发病机制复杂，受多种因素影响，其中氧化应激被认为是神经退行性疾病的主要诱发因素之一。然而，到目前为止。临床上对于神经退行性疾病的治疗和缓解药物依然非常有限，且效果难以让人满意，开发新的具有抗神经退行性疾病的药物迫在眉睫。天然产物是药物发现的主要来源，在已上市的药物中，很多成功的药物都直接或间接来源于天然产物。因此，从天然产物中，寻找并获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的治疗神经退行性疾病的候选化合物变得至关重要。
[0003]灯盏乙素(scutellarin)是从中药材灯盏细辛中提取分离得到的一种黄酮类有效成分，为一种淡黄色粉末。以灯盏乙素为主要活性成分的药物灯盏花素已在临床上应用多年，用于治疗心脑血管疾病，且临床药效良好、毒副作用少。这为以灯盏乙素为先导开发新的抗神经退行性疾病药物奠定基础。近年来，研究证实灯盏乙素具有显著的神经保护活性，可能有助于神经退行性疾病的治疗。机制研究表明，灯盏乙素可以抑制细胞内活性氧(ROS)的累积，增加超氧化物歧化酶(SOD)和还原性谷胱甘肽(GSH)等抗氧化物质的表达，减少caspase
‑
3的活性，抑制凋亡以及炎症因子的表达。因此，以灯盏乙素为先导化合物开发具有抗神经退行性疾病的药物具有潜在的应用前景。
[0004]然而灯盏乙素本身存在溶解性差和生物利用度低等问题，使其临床应用受限。通过结构修饰的方法克服其应用缺陷被认为是一种有效的手段。科研人员对灯盏乙素进行了广泛的修饰，包括引入水溶性基团如PEG、氨基甲酸酯，含氮杂环，或在糖羧基处以成酯和成酰胺的方式等，上述修饰使得水溶性得到了一定的改善，但仍然存在不足，未能进入临床研究。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决现有治疗神经退行性疾病的治疗药物短缺的问题；而提供了一类具有神经保护活性的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物的制备方法及其用途。
[0006]研究表明灯盏乙素可以活化Nrf2/HO
‑
1抗氧化信号通路。灯盏乙素苷元是灯盏乙素在体内的主要代谢产物，是灯盏乙素发挥活性的主要药效物质，且其神经保护活性优于灯盏乙素。
[0007]本专利技术引入磷酸基，作为核酸的重要组成部分，在人体中广泛存在，是对人体几乎
无害的内源性物质，可提高药物水溶性，帮助药物进入细胞内。将磷酸酯引入灯盏乙素苷元中，一方面更强神经保护活性；另一方面，磷酸酯的引入显著改善灯盏乙素苷元的药代动力学性质。
[0008]本专利技术以灯盏乙素为先导化合物，在灯盏乙素苷元的4
′‑
OH处，通过直接相连或通过连接基团引入磷酸酯，设计并合成了通式为I的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物。
[0009]本专利技术要解决的技术问题是寻找神经保护活性好的，并进一步提供一种治疗神经退行性疾病及其它疾病或病症的药物组合物。
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0011]通式I为所示灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物：
[0012][0013]其中，R1为氢、含有1
‑
12个碳原子的直链或支链烷基；R2为氢、含有1
‑
12个碳原子的直链或支链烷基；n为0
‑
12的整数。
[0014]优选地，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或氢；n为0
‑
8的整数。
[0015]更优选地，R1为甲基或氢；R2为乙基或氢；n为0，2，3，4，5，6，8。
[0016]进一步地，本专利技术优选如下化合物：
[0017][0018][0019]本专利技术中的一种药物组合物包含有治疗有效量的上述的通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐；还包括药学上可接受的载体；载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆等，湿润剂如乙醇、水等，崩解剂如干淀粉，羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联聚维酮等，吸收促进剂如硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙等，吸附载体如壳聚糖等，润滑剂如硬脂酸镁、聚二乙醇、滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶等，着色剂如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝、药用氧化铁红等，包衣材料如丙烯酸树脂、羟甲纤维素、聚维酮、纤维醋法酯等。另外还可以在组合物中加入其它辅料如香味剂和甜味剂等。
[0020]本专利技术通式I的衍生物的制备方法是通过下述步骤实现的：
[0021][0022]灯盏乙素1在N2保护条件下经浓HCl水解，得到灯盏乙素苷元2，灯盏乙素苷元2在二氯二苯甲烷/二苯醚的条件下上二苯基保护基得到中间体3。
[0023][0024]中间体3在DMAP和三乙胺的催化下与氯磷酸二乙酯反应得中间体4。将中间体4于醋酸和水的条件下回流，脱去保护基，得到目标化合物5。
[0025]目标化合物5经Me2SO4甲基化，得到目标化合物6。
[0026]目标化合物6在三甲基溴硅烷的条件下，脱去二乙基得到目标化合物7。
[0027][0028]中间体3在K2CO3的条件下，与相应的溴代烷反应得到中间体(8a
‑
8f)，然后与亚磷酸三乙酯反应得到中间体(9a
‑
9f)，经醋酸/水脱掉保护基，得到目标化合物(10a
‑
10f)，再经Me2SO4甲基化，得到目标化合物(11a
‑
11f)。
[0029][0030]化合物11b和11d在三甲基溴硅烷的条件下脱去二乙基，得到目标化合物12a,b。
[0031]通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
[0032]上述的药物组合物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
[0033]进一步地限定，所述的神经退行性疾病为脑缺血，阿尔茨海默症或帕金森病。
[0034]本专利技术的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物对H2O2诱导人神经母细胞瘤SH
‑
SY5Y细胞的氧化损伤具有较好的保护活性，此外部分化合物的神经保护作用明显强于先导化合物灯盏乙素苷元。
[0035]本专利技术通过在灯盏乙素苷元4
′‑
OH位点引入水溶性的磷酸酯片段，可以显著改善灯盏乙素苷元的水溶性，并且磷酸酯片段的引入，对于灯盏乙素活性的提高也有益处，使此类化合物具本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、含有1
‑
12个碳原子的直链或支链烷基；R2为氢、含有1
‑
12个碳原子的直链或支链烷基；n为0
‑
12的整数。2.权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或氢；n为0
‑
8的整数。3.权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为甲基或氢；R2为乙基或氢；n为0，2，3，4，5，6，或8。4.权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
5.一种药物组合物，包含权利要求1
‑
4任何一项所述的通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的载体。7.如权利要求1所述的通式I所示的灯盏乙素苷元磷酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法是通过下述步骤实现的：灯盏乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜春宇，韩通，王艳红，赵蕊，张烁，贾新博，姚元也，赵鑫彤，
申请(专利权)人：黑龙江八一农垦大学，
类型：发明
国别省市：