一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法及中间体技术

一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法及中间体，它涉及药物化学领域，本发明专利技术的目的是为了解决目前左磷右胺盐一水合物的合成方法过程复杂，成本高不适于工业化生产的问题。本发明专利技术采用丙炔醇为起始原料，与三氯化磷发生酯化反应生成丙二烯磷酰氯，丙二烯磷酰氯经水解得到丙二烯磷酸，在经钯碳选择性加氢生成顺丙烯磷酸，过滤后一锅法先与R

【技术实现步骤摘要】
一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法及中间体


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法及中间体。

技术介绍

[0002]磷霉素钠为广谱抗菌药，与其他抗生素相比其具有低毒、不易过敏、不易产生耐药性，可以与其他抗生素有协同作用，左磷右胺盐是Glamkowski法化学合成磷霉素类抗生素的一种重要的中间体。
[0003]专利技术专利CN101759719A以丙二烯磷酸为原料经氢化，环氧化、拆分、精制的到左膦右胺盐，其加入混旋的混旋α
‑
甲基苄胺进行成盐环氧化，后续需要拆分分离对应异构体，无法满足工业化生产。
[0004]专利技术专利CN109608496以顺丙烯磷酸为原料先与R(+)
‑
alpha
‑
甲基苄胺成盐，浓缩乙醇，石油醚打浆得到顺丙烯磷酸R(+)
‑
alpha
‑
甲基苄胺盐，在进行双氧水环氧化。此方法蒸馏乙醇、石油醚消耗大量的能耗与溶剂，过程复杂，无法满足工业化生产。
[0005]专利技术专利CN105315307以顺丙烯磷酸为原料，催化剂为磷钨杂多酸相转移催化剂，加入R(+)
‑
alpha
‑
甲基苄胺在进行双氧水环氧化，此方法得到的左膦右胺盐摩尔收率只有18％，收率相对偏低。因此急需开发一种简便、高效的左磷右胺盐一水合物的合成方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了解决目前左磷右胺盐一水合物的合成方法过程复杂，成本高不适于工业化生产的问题，而提供一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法及中间体。
[0007]本专利技术的一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法，包括下述步骤：
[0008]1)向有机溶剂甲苯中加入三氯化磷，加热条件下滴加丙炔醇酯化反应，得到化合物I；
[0009]所述的化合物I分子式为C3H3Cl2OP，结构式为
[0010]2)将所得到的化合物I置于纯化水中，水解反应1
‑
2h，然后加入甲苯萃取分液，去除甲苯相，水相减压浓缩得到化合物II；
[0011]所述的化合物II分子式为C3H5O3P，结构式为
[0012]3)向有机溶剂乙醇中依次加化合物II和5％钯碳，依次进行氮气置换和氢气置换，然后室温搅拌下进行加氢反应12
‑
16h，过滤，得到含有化合物(III)的乙醇溶液；
[0013]所述的化合物III分子式为C3H7O3P，结构式为
[0014]4)向化合物III的乙醇溶液中滴加R(+)
‑
alpha
‑
甲基苄胺，滴加完毕之后，调整体系pH至5.5
‑
6，然后加入钨酸钠与EDTA
‑
2Na，控温滴加双氧水，滴加完毕后，继续搅拌1
‑
2h后将体系冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐粗品IV；
[0015]所述的化合物IV分子式为C
11
H
18
NO4P，结构式为
[0016]5)将化合物IV加入乙醇溶液中，升温至全溶，加入活性炭搅拌20min，热滤，向滤液中滴加水温60
‑
70℃的水，滴毕继续搅拌10
‑
20min后将体系冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物V；
[0017]所述的化合物V分子式为C
11
H
18
NO4P
·
H2O，结构式为O，结构式为
[0018]进一步地，步骤1)中所述酯化反应的温度为90
‑
100℃，反应时间为4
‑
6h；步骤2)中所述水解反应的温度为0
‑
10℃，反应时间为1
‑
2h。
[0019]进一步地，步骤1)中丙炔醇与三氯化磷的摩尔比为1：1.5
‑
2.4，有机溶剂甲苯体积与三氯化磷的质量的比为(1.5
‑
2)mL:1g。
[0020]进一步地，步骤2)中化合物I与纯化水的摩尔比均1:20
‑
30，萃取分液甲苯体积与化合物I质量的比为(3
‑
5)mL:1g。
[0021]进一步地，步骤3)中化合物II与钯碳的质量比为100:3
‑
5，化合物(II)的质量与有机溶剂乙醇体积的比为1g:(5
‑
12)mL。
[0022]进一步地，步骤4)中化合物III与(+)
‑
α
‑
苯乙胺、双氧水、钨酸钠、EDTA
‑
2Na摩尔比为1:0.8
‑
1.1:1.3
‑
1.8:0.01
‑
0.03:0.001
‑
0.003。
[0023]进一步地，步骤5)中化合物IV与水的摩尔比为1:9，化合物IV与活性炭的质量比为1:0.02
‑
0.03。
[0024]进一步地，步骤5)中所述反应为:机械搅拌下将化合物IV溶解在乙醇中升温全溶后，向其中加入活性炭，热滤，然后向其中滴加纯化水，降温至0
‑
10℃，搅拌析晶3h，过滤，滤饼在40
‑
45℃温度下干燥，得类白色固体；其中，乙醇与水体积比为10：1
‑
1.5。
[0025]进一步地，步骤4)中所述的向化合物III的乙醇溶液中滴加R(+)
‑
alpha
‑
甲基苄胺的滴加速度为5
‑
8mL/min，双氧水的滴加速度为3
‑
4mL/min。
[0026]本专利技术所述制备的一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物。
[0027]本专利技术包含以下有益效果：
[0028]本专利技术采用甲苯除去酯化过程中产生杂质丙二烯磷酸酯，可以得到纯度更高的左膦右胺盐，其次在氢化过程中过滤后直接进行环氧化，不需要蒸馏乙醇，减少能耗与乙醇的消耗量，再次在环氧化制备左磷右胺盐时使用(+)
‑
α
‑
苯乙胺，不用进行拆分，直接精制就可以得到纯度较高的左磷右胺盐中间体。并且工艺绿色化，产废较少；均在低温下操作，安全性较高；相对单耗较低，降低产品成本，适合工业化生产。
附图说明
[0029]图1为本专利技术实施例中制备得到的左磷右胺盐一水合物的1H
‑
NMR谱图；
[0030]图2为本专利技术实施例中制备得到的左磷右胺盐一水合物的HPLC谱图。
具体实施方式
[0031]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述本专利技术所揭示内容的精神，任何所属
技术人员在了解本
技术实现思路
的实施例后，当可由本
技术实现思路
所教示的技术，加以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：1)向有机溶剂甲苯中加入三氯化磷，加热条件下滴加丙炔醇酯化反应，得到化合物I；所述的化合物I分子式为C3H3Cl2OP，结构式为2)将所得到的化合物I置于纯化水中，水解反应1
‑
2h，然后加入甲苯萃取分液，去除甲苯相，水相减压浓缩得到化合物II；所述的化合物II分子式为C3H5O3P，结构式为3)向有机溶剂乙醇中依次加化合物II和5％钯碳，依次进行氮气置换和氢气置换，然后室温搅拌下进行加氢反应12
‑
16h，过滤，得到含有化合物(III)的乙醇溶液；所述的化合物III分子式为C3H7O3P，结构式为4)向化合物III的乙醇溶液中滴加R(+)
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alpha
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甲基苄胺，滴加完毕之后，调整体系pH至5.5
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6，然后加入钨酸钠与EDTA
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2Na，控温滴加双氧水，滴加完毕后，继续搅拌1
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2h后将体系冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐粗品IV；所述的化合物IV分子式为C
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NO4P，结构式为5)将化合物IV加入乙醇溶液中，升温至全溶，加入活性炭搅拌20min，热滤，向滤液中滴加水温60
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70℃的水，滴毕继续搅拌10
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20min后将体系冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物V；所述的化合物V分子式为C
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NO4P
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H2O，结构式为O，结构式为2.根据权利要求1所述的一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法，其特征在于步骤1)中所述酯化反应的温度为90
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100℃，反应时间为4
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6h；步骤2)中所述水解反应的温度为0
‑
10℃，反应时间为1
‑
2h。3.根据权利要求1所述的一种磷霉素中间体左磷右胺盐一水合物的制备方法，其特征在于步骤1)中丙炔醇与三氯化磷的摩尔比为1：1.5
‑
2.4，有机溶剂甲苯体积与三氯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兆伟，姜海涛，王威，徐岩，杨蕾，邱芳菊，金鑫，房新连，隋嘉滨，王一，陈建宇，费晓青，杜丽，曹钰茜，杨迪，王海生，
申请(专利权)人：哈药集团技术中心，
类型：发明
国别省市：