一种非布司他的制备方法技术

技术编号：41134992 阅读：2 留言：0更新日期：2024-04-30 18:06

一种非布司他的制备方法，本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种非布司他的制备方法及其应用。以对羟基苯甲腈为原料通过硫化反应、Hantzsch环合反应、Duff反应、醚化反应、氰化反应、水解反应、精制等步骤制备非布司他原料药。本发明专利技术避免了使用剧毒物质氰化物和昂贵的金属催化剂，并在Hantzsch环合反应改为两步进行，提高了产物纯度和收率，水解反应用氢氧化锂、氢氧化钡代替传统工艺的氢氧化钠，减少了杂质产生。制成的非布司他成品，产品纯度高；制备方法收率高，成本低，极具市场竞争优势，且绿色环保。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种非布司他的制备方法。

技术介绍

1、痛风(gout)是嘌呤代谢紊乱所致的慢性代谢紊乱的一组疾病。长期以来,以痛风为首的致残性痹病一直是危害人类健康的重要杀手,轻则引起关节肿痛、麻木、活动受限等症状,重则导致关节变形。

2、非布司他(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸)是第一个非黄嘌醇类新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的目的；临床试验表明，其耐受性好，能有效控制血尿水平，临床上用于治疗痛风。

3、该药首先由日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，ipsen公司在欧洲申请上市，fda于2009年2月已批准在美国上市。该药的合成主要有以下三类路线:

4、1)通过苯环上已有的两个取代基,在接氰基时对其进行定位(参见jp06345724、jp10045773、ep0513379a1和w09209279heterocycles,vo1.47,no.2,1998；cn101386604；jp10139770)。此类路线一般起始原料较贵，采用剧毒的氰化钾，整条工艺在安全性方面非常低。另外取代基定位准确度不高，往往造成收率偏低，杂质难除等问题。

5、

6、2)起始原料就带有二个准确定位的取代基或离去基团,通过偶联反应连接所需取代基。此类路线往往原料昂贵,偶联收率低,常用到昂贵的金属催化剂等,生产成本偏高(参见cn201080009880.9)。</p>

7、

8、3)通过醚化、氰化、水解反应生成非布司他成品。但是在酯水解反应中，现有专利均使用了氢氧化钠作为反应试剂(参见cn111499593a、cn103058950a)，在实验中发现使用氢氧化钠进行水解反应时会使此结构上的氰基同时进行大量水解，生成酰胺杂质(杂质a)，后期不易去除。故本专利将水解试剂替换为氢氧化锂、氢氧化钡，可有效减少杂质a的生成，得到纯度更高的非布司他。

9、

10、杂质a结构如图：

11、

技术实现思路

1、本专利技术提供了一种新的非布司他合成工艺,用新的反应路线代替了使用剧毒的氰化钠和氰化钾的反应路线,因而工艺安全性大大提高；反应试剂均为常见试剂，避免了使用昂贵的金属催化剂：在酯水解的过程中用氢氧化锂、氢氧化钡替代传统工艺中的氢氧化钠，降低了氰基碱性条件下水解而生成的大量杂质，提高了非布司他纯度。

2、本专利技术的一种非布司他的制备方法，它是按照以下步骤进行的：

3、s1:以对羟基苯甲腈为原料，加入硫代乙酰胺，在酸性体系下进行硫化反应，得到4-羟基硫代苯甲酰胺，为中间体i；

4、s2：将4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯进行hantzsch环合反应，得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，为中间体ii；

5、s3:将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与六亚甲基四胺，在酸性体系下进行duff反应得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，为中间体iii；

6、s4:将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为原料与溴代异丁烷，进行醚化反应，得到2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，为中间体iv；

7、s5:以2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯为原料，在酸性体系下，加入盐酸羟胺，进行氰化反应，得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，为中间体v；

8、s6:以2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯为原料，在碱性条件下水解反应生成非布司他粗品；

9、s7:对非布司他粗品进行精制，得到非布司他api。

10、进一步地，步骤s1的对羟基苯甲腈与硫代乙酰胺的质量比为1：1，硫化反应在酸性条件下进行。

11、进一步地，步骤s2的4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的质量比为1：1～2，hantzsch环合反应条件分为两步进行，第一步，在50℃条件下2～3h进行取代反应，第二步，在80℃条件下2～3h进行环合反应。

12、进一步地，步骤s3的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与六亚甲基四胺的质量比为1：0.5～0.7，duff反应在65～70℃，ph为1～3的酸性条件下,反应时间为12～14h。

13、进一步地，步骤s4的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷的质量比为1：0.5～0.9，醚化反应为无水条件进行反应。

14、进一步地，步骤s5的2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与盐酸羟胺的质量比为1：0.2～0.5，氰化反应在90～110℃温度、无水条件以及ph为1～3的酸性体系进行反应。

15、进一步地，步骤s6的碱要求为氢氧化锂、氢氧化钡，碱性条件的ph为10～12，水解反应在40～60℃温度下，反应时间2～4h。

16、进一步地，步骤s7的精制条件为非布司他粗品：乙酸乙酯的质量比为1：6～9。

17、进一步地，所得的非布司他的纯度＞99.5％。

18、所述制备方法的反应过程如下所示：

19、

20、本专利技术包含以下有益效果：

21、1)本专利技术路线替换了原专利路线中使用的剧毒物质氰化物，避免了使用昂贵的金属催化剂，大幅降低了成本。

22、2)工艺收率较高同时提高了非布司他的纯度：

23、非布司他的制备纯度收率 jp10045733 未报告未报告 ep1020454 未报告未报告 cn111499593a ＞99.5％未报告 cn103058950a 未报告未报告本专利技术 99.91％ 88.20％本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种非布司他的制备方法，其特征在于它是按照以下步骤进行的：

2.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤S1的对羟基苯甲腈与硫代乙酰胺的质量比为1：1，硫化反应在酸性条件下进行。

3.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤S2的4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的质量比为1：1～2，Hantzsch环合反应条件分为两步进行，第一步，在50℃条件下2～3h进行取代反应，第二步，在80℃条件下2～3h进行环合反应。

4.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤S3的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与六亚甲基四胺的质量比为1：0.5～0.7，Duff反应在65～70℃，pH为1～3的酸性条件下,反应时间为12～14h。

5.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤S4的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与溴代异丁烷的质量比为1：0.5～0.9，醚化反应为无水条件进行反应。

6.根据权利要求1所述的一种非

7.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤S6的碱要求为氢氧化锂、氢氧化钡，碱性条件的pH为10～12，水解反应在40～60℃温度下，反应时间2～4h。

8.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤S7的精制条件为非布司他粗品：乙酸乙酯的质量比为1：6～9。

9.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于所得的非布司他的纯度＞99.5％。

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【技术特征摘要】

1.一种非布司他的制备方法，其特征在于它是按照以下步骤进行的：

2.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤s1的对羟基苯甲腈与硫代乙酰胺的质量比为1：1，硫化反应在酸性条件下进行。

3.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤s2的4-羟基硫代苯甲酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯的质量比为1：1～2，hantzsch环合反应条件分为两步进行，第一步，在50℃条件下2～3h进行取代反应，第二步，在80℃条件下2～3h进行环合反应。

4.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤s3的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与六亚甲基四胺的质量比为1：0.5～0.7，duff反应在65～70℃，ph为1～3的酸性条件下,反应时间为12～14h。

5.根据权利要求1所述的一种非布司他的制备方法，其特征在于步骤s4...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建宇，姜海涛，金鑫，王一，徐岩，邱芳菊，王巍，刘铁成，彭建华，
申请(专利权)人：哈药集团技术中心，
类型：发明
国别省市：

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