RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗胃癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，公开了RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗或者辅助治疗胃癌药物中的应用。本发明专利技术确立了DHX33蛋白在胃癌发展中的重要作用，提供的RNA解旋酶DHX33抑制剂具有抑制DHX33解旋酶活力的作用，进而导致由DHX33功能缺失所介导的脂质过氧化，该抑制剂可以快速诱导经由脂类代谢异常所导致的癌细胞铁死亡，对胃癌细胞具有显著的抑制性，因此具有重要的医药开发价值。因此具有重要的医药开发价值。

【技术实现步骤摘要】
RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗胃癌的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体地说，涉及RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗胃癌的药物中的应用。

技术介绍

[0002]胃癌源于上皮胃黏膜细胞恶性肿瘤，在全球范围内的发病率和死亡率极高。基于2020年数据显示，全年约有108万新增患者和76万死亡患者，在癌症发病率和死亡率中属于前列。中国新发患者和死亡患者在全球中将近一半的占比，是胃癌的高发地区。胃癌的发生是一个多因素的复杂过程，是一个由外在因素和内在因素共同作用的结果。外在因素中有饮食，生活环境等因素影响；内在因素主要有遗传、免疫等因素。在有家族遗传史中，后代患癌的几率会增大年龄越大，发生胃癌的几率亦会增高。在正常的人体中抑癌基因、癌基因和一些生长因子的共同调控维持人机体动态平衡，当原癌基因与抑癌基因失去平衡后，患癌的几率加大。胃癌患者在病变前体内发生一系列复杂的反应过程，从胃炎演变至异型增生最终发展成胃癌。胃癌可分为四个肿瘤分子亚型：EB病毒阳性胃癌(占比9％)、微卫星不稳定胃癌(占比22％)、基因组稳定胃癌占比20％)和染色体不稳定胃癌(占比50％)。胃癌基于分子亚型进行分类可以为后续的治疗中提供更加准确的判断和药物的使用。因为胃癌具有高度异质性，预后效果很差，导致了胃癌在治疗中难度的增加。EB病毒阳性胃癌是一种比较独特的亚型，预后效果较好，通常是伴有淋巴细胞浸润；微卫星不稳定胃癌与基因组稳定胃癌的表达与程序性细胞死亡配体
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1(PD
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L1)存在正相关性，巨噬细胞、B细胞表达较多，更适合与免疫治疗。染色体不稳定胃癌有基因或染色体的冗余或缺失，这类肿瘤有相当数量的基因组扩增，有癌相关基因的拷贝数增加，由于基因不断突变，因此这个亚型的胃癌对于免疫治疗不敏感。
[0003]目前胃癌的治疗方法多，化疗仍是当前最常用的治疗手段，其中有双药化疗常用药物包括氟尿嘧啶类、顺铂、卡培他滨等联合曲妥珠单抗，单药化疗常用紫杉醇、多西他赛、伊立替康等。靶向治疗药物常用阿帕替尼或纳武利尤单抗，曲妥珠单抗等。靶向治疗在胃癌治疗中不多见，针对Her2阳性的胃癌病人一般使用赫赛汀(Herceptin，注射用曲妥珠单抗)来进行针对性的治疗。目前针对胃癌的靶点主要包括EGFR、HER
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2、VEGF、VEGFR、mTOc
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MET、HGF等，但效果显著的靶向药物并不多，且需要根据患者的病理特征和分子分型来筛选靶向药物，进行个体化治疗。
[0004]尽管随着诊断技术和治疗手段不断普及完善，胃癌的发病率增长有一定的缓解但由于胃癌特异性差且胃癌具有高度异质性预后效果很差治疗效果不尽人意，因此大部分胃癌患者五年生存率较低特别是晚期胃癌患者，五年生存率不足5％，在胃癌治疗领域中仍然缺乏有效的靶点和抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是，提供RNA解旋酶DHX33抑制剂及其在制备用于治疗或者辅助治疗
胃癌的药物或组合物中的应用。
[0006]为实现本专利技术的目的，在第一方面，本专利技术提供了用于治疗或辅助治疗胃癌的RNA解旋酶DHX33抑制剂。在本专利技术中，RNA解旋酶DHX33抑制剂(即DHX33蛋白抑制剂)选自化合物A、B、C或其药学上可接受的盐或者前药中的至少一种：
[0007][0008]化合物C
[0009][0010]本专利技术首次公开了DHX33蛋白质可以作为靶点进行胃癌的治疗，因此在第二方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33作为新型胃癌治疗靶点的应用。
[0011]在第三方面，本专利技术提供了RNA解旋酶DHX33作为一种新型的胃癌病理组织的诊断及检测标志物的应用。
[0012]在第四方面，本专利技术提供了一种用于治疗或者辅助治疗胃癌的靶向药物，其中所述药物的靶点是RNA解旋酶DHX33，该靶向药物可以抑制DHX33解旋酶的活力，进而影响由DHX33蛋白所调控的癌细胞铁死亡过程。该靶向药物的有效成分为化合物A、B、C或者其药学上可接受的盐或者前药中的至少一种。
[0013]在第五方面，本专利技术提供了RNA解旋酶抑制剂在抑制胃癌细胞中脂肪酸代谢去饱和酶SCD1、FADS1或FADS2中的应用。
[0014]在第六方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂作为由DHX33(DHX33基因)调控的胃癌细胞铁死亡诱导剂的应用，即DHX33抑制剂可以快速诱导胃癌细胞的铁死亡。铁死亡(ferroptosis)是铁离子依赖性的细胞死亡，是不同于细胞凋亡、细胞自噬的新型细胞死亡方式。脂肪酸代谢与细胞的铁死亡密切关联。脂肪酸代谢主要包括脂肪酸从头合成、脂肪酸氧化、脂肪酸的去饱和及加长而生成不同饱和程度和不同碳链长度的脂肪酸，其中，脂肪酸的去饱和酶主要包括：SCD、FADS1、FADS2，而SCD是其中的限速步骤酶。研究表明，脂肪酸代谢在癌症细胞中出现异常，很多癌症细胞有这几个脂肪酸去饱和酶的过表达。抑制SCD可以导致细胞质膜的脂类过氧化物生成，并进一步诱导细胞进入铁死亡。这一过程伴随铁离子的蓄积，是铁离子依赖的。
[0015]DHX33基因在NCBI上的参考序列编号为：NM_020162.4。
[0016]在第七方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂在治疗或者辅助治疗胃癌中的应用。
[0017]在第八方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗或者辅助
治疗胃癌的药物或药物组合物中的应用。
[0018]在本专利技术的实施方案中，胃癌为DHX33蛋白表达阳性的。在本专利技术的实施方案中，在本专利技术的实施方案中，胃癌可以为前期化疗或者靶向药耐药性肿瘤。
[0019]在第九方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂作为胃癌治疗中的癌细胞铁死亡诱导剂的应用，其中，癌细胞铁死亡是DHX33解旋酶依赖型。
[0020]在本专利技术的实施方案中，RNA解旋酶DHX33抑制剂的摄入频率或剂量可以由医师根据个体的身体状况、年龄、性别、体重等因素来确定。
[0021]在具体实施方案中，摄入频率范围可以是一天一次到三次。在本专利技术的实施方案中，RNA解旋酶DHX33抑制剂的摄入剂量需要保证药物的有效暴露量达到每天4000
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7500ng
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h/mL。在具体实施方案中，在小鼠中，RNA解旋酶DHX33抑制剂的口服剂量可以为25mg
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300mg/kg一次，静脉注射剂量可以为2.5mg
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25mg/kg一次。在具体实施方案中，在小鼠中，RNA解旋酶DHX33抑制剂的口服摄入剂量可以为每次例如35mg
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290mg/kg，45mg
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280mg/kg，55mg
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270mg/kg，65mg
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260mg/kg，75mg
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250mg/kg，85mg
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.RNA解旋酶DHX33作为新型胃癌治疗靶点的应用。2.RNA解旋酶DHX33作为一种新型的胃癌病理组织的诊断及检测标志物的应用。3.用于治疗或辅助治疗胃癌的DHX33抑制剂，其特征在于，所述抑制剂选自化合物A、B、C或其药学上可接受的盐或者前药中的至少一种，4.RNA解旋酶抑制剂在抑制胃癌细胞中脂肪酸代谢去饱和酶SCD1、FADS1、FADS2中的应用，其中，所述抑制剂如权利要求3所述。5.RNA解旋酶抑制剂作为诱导胃癌细胞铁死亡的诱导剂的应用，其中，所述抑制剂如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：张严冬，温馥瑜，廖德清，
申请(专利权)人：深圳开悦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：