聚氨酯复合片材、复合片材的制法及其在制造医用植入物中的用途制造技术

本文公开了一种聚氨酯复合片材，所述聚氨酯复合片材包含：生物相容且生物稳定的聚氨酯弹性体，包含聚硅氧烷链段，所述聚氨酯形成所述片材的连续基质；以及机织或编织织物，所述机织或编织织物的厚度为15

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚氨酯复合片材、复合片材的制法及其在制造医用植入物中的用途


[0001]所公开的专利技术涉及适用于制造医用植入部件(如人工心脏瓣膜的小叶)的聚氨酯复合片材、制造此类复合片材的方法、所述聚氨酯复合片材在制造医用植入物中的用途，以及包含此类复合片材的医用植入物，例如心脏瓣膜假体。

技术介绍

[0002]术语片材通常用于薄片材料，例如纸片或织物片，并且复合物用于由两种或更多种不同的、结构上互补的组分构成的材料，所述组分通常是基质材料和加强材料。复合片材是一种包含聚合物基体和加强纤维的片状形式的复合材料，其可用于制造可植入医疗设备，尤其是用于制造人工心脏瓣膜的小叶。
[0003]心脏瓣膜病是导致死亡的主要原因之一。在每年约3000万次的心脏循环负荷期间，心脏瓣膜疾病可能会导致血液进出心脏及其腔室的受控流动受到干扰。尽管优选的是手术修复病变瓣膜，但每年全世界有约300,000名患者需要接受瓣膜置换手术。随着人口平均年龄的持续增长，这一数字预计将迅速增长。
[0004]心脏瓣膜假体的临床使用早在半个多世纪以前就开始了。最初，使用由金属
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碳组合制成的机械瓣膜并且所述机械瓣膜显示出高耐用性。然而，此类瓣膜通常易感染、发炎和形成血栓，从而需要患者终生使用抗凝药物。此外，这种瓣膜的植入需要心脏直视手术，所述心脏直视手术可能不适合许多患者。
[0005]随后，引入了所谓的人造生物瓣膜。这种瓣膜通常为瓣膜小叶应用异种移植物，如化学交联的牛或猪心包，所述小叶安装在支撑结构中。这些人造生物瓣膜可能会发生钙化，从而导致增厚和变硬，并最终导致瓣膜无法充分打开和关闭。这种瓣膜的使用寿命限制为约7
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10年。然而，生物瓣膜已成为金标准并提供优于机械瓣膜的明显优势，因为它们可以制成可折叠/可扩张的假体，所述假体可以使用微创技术(如经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)或经导管主动脉瓣植入术(transcatheter aortic valve implantation,TAVI))植入。
[0006]通常，这种人造生物心脏瓣膜具有单向瓣膜结构，也被称为瓣膜组件或小叶组件，安装在也被称为支架或框架的支撑结构中，所述支撑结构可以由金属如镍钛诺或聚合物制成。在可折叠/可扩张假体的情况下，带支架的瓣膜可以是自扩张的或球囊可扩张的。瓣膜组件可由两个或(大部分)三个小叶和小叶所附接至的裙部(skirt)或袖口(cuff)组成。裙部及其小叶附接到支架的内表面和/或外表面并至少部分覆盖所述支架的内表面和/或外表面，并且可以帮助防止或减少瓣膜外侧周围的泄漏(通常称为瓣周泄漏)。裙部也可以由经处理的天然组织制成，但通常基于合成材料，如聚酯织物或聚四氟乙烯膜。所述部件可以以各种方式附接到支架，如通过缝合、胶粘或热粘合。每个小叶都有自由边缘，也被称为自由边界，所述边缘朝向彼此移动以接合和关闭瓣膜，并且朝向支撑结构的内壁移动以在变化的血压下打开瓣膜。
[0007]关于制造可以比目前的人造生物瓣膜长5到10年起作用的人工瓣膜的替代方法的研究包括应用合成材料和组织工程化，并在过去几十年中受到广泛关注。组织工程化旨在通过将细胞封装或接种在可生物降解的支架中，在生物反应器中在适当条件下培养细胞构建体，并植入经预调理的构建体以逐渐获得体内天然组织的特性来生成可植入组织。这些技术尚未准备好用于临床应用。
[0008]对可用于植入物中的合成材料的要求通常涉及生物相容性、可生物降解性相对于生物稳定性、机械性质如强度、和纯度(即不含毒物质和添加剂，如润滑剂和施胶剂)。考虑到如患者恢复时间更快的临床益处，越来越多的人工心脏瓣膜微创方法被采用，因此对所用设备型面更小的需求也在增加。这要求用于小叶和裙部的材料具有一定的柔韧性，从而允许压实和压缩以适配狭窄的输送系统。使用较低厚度的材料可能看起来是合乎逻辑的选择，但是可负面影响所用材料的长期性质和性能。选择合成小叶材料的另一种限制可能是设计范例，所述设计范例是人工心脏瓣膜应密切地模仿自然瓣膜设计，并且瓣膜组件应该是带有为杯形或具有腹部的小叶的尖瓣，以提供必要的耐久性和不会引起凝血的血流动力学(血液动力学)。为了创建此类瓣膜设计，通常应用的方法包括通过以下方式来制作成形的小叶或小叶组件：在模具或心轴上涂覆或热成型材料，或者从片状材料切割形状并将三片组装成3维小叶组件，例如通过将小叶彼此缝合以及与裙部和/或支架缝合。
[0009]已经提出和/或评估了许多合成聚合物作为制造瓣膜小叶的材料，但到目前为止，此类合成心脏瓣膜尚未发现临床用途。Bezuidenhout等人在一篇评论文章中讨论了此类研究，聚焦于聚氨酯类，这是一类具有弹性体性质的嵌段共聚物，已被广泛研究用于此类生物医学用途(参见DOI：10.1016/j.biomaterials.2014.09.013)。发现包含聚酯或聚醚软段的经典聚氨酯易于水解和/或氧化降解，并且在使用瓣膜假体的动物测试中观察到了钙化和血栓形成。基于替代聚氨酯的瓣膜，包含基于聚碳酸酯和/或聚硅氧烷的链段，在耐久性和血液动力学方面显示出有希望的结果。
[0010]为了提高合成瓣膜的机械性质和耐久性，还已提出了使用各种复合材料。所指出的优点之一是制造具有一定各向异性的材料，如具有复杂多层结构的天然瓣膜小叶，所述复杂多层结构包括弹性片状材料(弹性蛋白)和以不同方向取向的纤维结构(胶原蛋白)。
[0011]在US2003/0114924A1中，描述了一种三小叶人工心脏瓣膜，其由热塑性聚氨酯模制成单件。瓣膜具有有一定曲率和厚度变化的小叶，并且在无应力状态下小叶与彼此通过间隙隔开；需要拉伸小叶材料以达到天然瓣膜中的打开和关闭位置。
[0012]US2018/0016380A1中描述了一种通过聚氨酯组合物的反应注射成型制造心脏瓣膜的方法。本文制备的瓣膜小叶包含基于芳族二异氰酸酯、扩链剂、交联剂和软链段(如氢化聚丁二烯二醇)的部分交联的聚氨酯。使聚氨酯交联将减少使用中的降解和应变松弛。
[0013]EP0331345A2涉及一种具有框架和三个小叶的心脏瓣膜假体，其中所述小叶已经由三轴编织织物制成。这种织物使得能够制成这样的小叶，所述小叶在瓣膜的径向上比在圆周方向上表现出更多的拉伸。通过在织物的股线中使用不同的纤维，例如高强度纤维和弹性体纤维，可以加强这种双向拉伸行为。进一步指出的是，所述织物可以嵌入弹性体基质中，例如聚氨酯中。然而，三轴编织是一项需要特殊装备的复杂技术。
[0014]US2005/0177227A1公开了一种通过在成型构件上对纺织物进行塑形以再现三小叶人体瓣膜的几何形状，例如通过切割零件和使纺织品热成型，从纺织材料(如聚酯机织织
物)制造瓣膜假体的方法。
[0015]Cacciola等人(Journal of Biomechanics,33(6)(2000),p653
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658 and NL1008349)描述了一种制造合成纤维加强本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种聚氨酯复合片材，所述聚氨酯复合片材包含：o生物相容且生物稳定的聚氨酯弹性体，所述生物相容且生物稳定的聚氨酯弹性体包含聚硅氧烷链段，聚氨酯形成所述片材的连续基质；以及o机织织物或编织织物，所述机织织物或编织织物的厚度为15
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150μm并包含生物相容性高强度聚合物纤维的；其中所述复合片材包含10
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90质量％的聚氨酯，厚度为25
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250μm，并且面密度为5
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300g/m2；并且其中所述复合片材在至少一个方向上具有非线性单轴拉伸行为，所述非线性单轴拉伸行为表征为20
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200MPa的1％割线模量、10
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45％的硬化转变点、和至少25MPa的拉伸强度(在37℃的水中测量)。2.根据权利要求1所述的聚氨酯复合片材，其中所述聚氨酯为热塑性聚氨酯弹性体(TPU)，所述聚氨酯弹性体包含软嵌段，所述软嵌段基于聚硅氧烷二醇以及脂肪族聚碳酸酯二醇和聚(四亚甲基氧化物)二醇中的一者或多者。3.根据权利要求1或2所述的聚氨酯复合片材，其中所述聚氨酯弹性体包含一个或多个疏水端基，优选地所述疏水端基包含聚硅氧烷。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述织物具有低面密度和开放结构，并且其中所述聚氨酯弹性体完全覆盖和嵌入所述织物的所述股线并且所述复合片材基本上无孔。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述复合片材的最高弯曲刚度为至多45Nm。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述复合片材的在任意两个正交方向上测量的所述聚氨酯复合片材的弯曲刚度/单位宽度的最大差值为至多20Nm。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述复合片材的在任意两个相隔45
°
的方向上的所述聚氨酯复合片材的弯曲刚度/单位宽度的最大差值为至多20Nm。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述复合片材的所述聚氨酯复合片材的弯曲刚度/单位宽度的最大差值对于以下中的每一者为至多20Nm：i)相对于与经纱和纬纱成45
°
角的经向方向(0
°
)，和ii)相对于与经纱和纬纱成45
°
角的纬向方向(90
°
)。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述复合片材在任意两个正交方向上测量的所述聚氨酯复合片材的所述弯曲刚度/单位宽度的所述最大差值小于所述较高测量值的60％。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的聚氨酯复合板材，其中所述复合片材在任意两个相隔45
°
的方向上测量的所述聚氨酯复合片材的所述弯曲刚度/单位宽度的所述最大差值小于所述最大测量值的60％。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述复合片材的所述聚氨酯复合片材的弯曲刚度/单位宽度的最大差值对于以下中的每一者为所述最大测量值的小于60％：i)相对于与经纱和纬纱成45
°
角的经向方向(0
°
)，和ii)相对于与所述经纱和所述纬纱成45
°
角的纬向方向(90
°
)。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的复合材料，其中所述织物是机织的，并且所述机
织织物在所述经向方向和所述纬向方向中的每一者上具有至多450根股线/英寸的股线数量。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的聚氨酯复合片材，其中所述织物是机织的，并且所述机织织物具有的每英寸经纱股线数(EPI)和每英寸纬纱股线数(PPI)均为30
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350根股线/英...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺尔，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：