【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种纯化游霉素的方法、一种全反式多烯两性大环内酯、一种包含所述多烯两性大环内酯的组合物，以及一种制备所述多烯两性大环内酯的方法。
技术介绍
1、游霉素(结构式(i)，匹马菌素(pimaricin)，c33h47no13，cas号7681-93-8，(1r,3s,5r,7r,8e,12r,14e,16e,18e,20e,22r,24s,25r,26s)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-d-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧杂三环[22.3.1.05,7]二十八烷-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸)是一种用于治疗眼部周围的真菌感染的全反式环氧多烯两性大环内酯抗真菌药。这包括眼睑、结膜和角膜的感染。游霉素在食品工业中还用作奶酪等乳制品的防腐剂，并且还用作香肠等肉制品和水果的防腐剂。
2、
3、由于多种原因，例如原子效率的优化、废物的最小化以及避免污染物的不希望的副作用，获得高纯度的天然产生的分子至关重要。特别是对于制药应用，对纯度的要求很高并且游霉素也不例外。
4、游霉素通过发酵细菌纳塔尔链霉菌(streptomyces natalensis)产生，然后通常以板状晶体的形式获得产物。与游霉素相关的问题之一涉及其在水性环境中的低溶解度以及产生的事实，即水性制剂为悬浮液形式。游霉素晶体以其原始形式迅速沉淀，这使游霉素悬浮液对用户不友好并且难以均匀分配。wo 2006/045831描述了通过在低或高ph下溶解，然后将p
5、进一步地或替代地，关于纯度的改进在理论上可以通过色谱技术来实现。不幸的是，如上所述，(制备)色谱纯化中的主要问题是游霉素在水性环境中的低溶解度。因此，不能达到足够高的浓度，并且因此不可能设计进一步纯化的游霉素的有效方法。尽管在科学文献中已报道了色谱方法，但所有方法均旨在检测和定量各种样品中的游霉素，并且都不具有制备性。因此，这些方法从未公开将更大浓度的游霉素应用于色谱材料，也没有任何暗示表明这将如何实现。实际上，以上文献公开了游霉素的浓度范围为0.02至1m g/l，甚至远低于游霉素在中性ph下在水中的溶解度(约40mg/l)。有可能获得更高浓度的溶解的游霉素，但是这需要加入大量的有机溶剂，例如如wo 2004/105491、wo 95/07998中以及在h.brik的“analytical profiles of drug substances”(1981)10,513-561中描述。
6、同样的问题也阻止游霉素样品中存在的化合物的分离、制备、识别和分析，这些化合物以极低含量出现在游霉素样品中并且迄今仍未检测到，或取决于游霉素的来源或生产过程，甚至可能不存在。获得这些化合物将是进行进一步分析的理想工具，不仅有助于理解和优化游霉素产品，而且在适用时还有助于其生产过程。
7、本专利技术通过提供用于色谱纯化方法的游霉素与羧酸的金属盐组合的液体溶液来寻求克服上述问题。此外，本专利技术涉及分离和识别游霉素中可能存在的迄今未知的痕量化合物。
技术实现思路
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1.式(II)的(1R,3S,5E,7R,11R,13E,15E,17E,19E,21R,23S,24R,25S)-21-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,7,25-四羟基-11-甲基-9-氧代-10,27-二氧杂双环-[21.3.1]-二十七烷-5,13,15,17,19-五烯-24-羧酸或其盐。
2.一种包含游霉素、水和根据权利要求1所述的化合物的组合物，其中水的量为0.001-10％(w/w)，并且其中根据权利要求1所述的所述化合物的量相对于游霉素的量为0.001-0.1％(w/w)。
3.根据权利要求2所述的组合物，所述组合物进一步包含式(III)的(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14Z,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-D-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,26-三羟基-12-甲基-10-氧代-6,11,28-三氧杂三环-[22.3.1.05,7]-二十八烷-8,14,16,18,20-五烯-25-羧酸或其盐，其中所述式(III)的化合物的量相对
4.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括使游霉素或重结晶的游霉素的母液进行色谱，从而收集级分，并合并包含根据权利要求1所述的所述化合物的所选级分。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述合并的所选级分被浓缩。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述浓缩是冻干。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述色谱以每批1g至10kg的游霉素进行。
8.根据权利要求1所述的化合物在分析含有游霉素的样品中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(ii)的(1r,3s,5e,7r,11r,13e,15e,17e,19e,21r,23s,24r,25s)-21-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-d-吡喃甘露糖基)氧基]-1,3,7,25-四羟基-11-甲基-9-氧代-10,27-二氧杂双环-[21.3.1]-二十七烷-5,13,15,17,19-五烯-24-羧酸或其盐。
2.一种包含游霉素、水和根据权利要求1所述的化合物的组合物，其中水的量为0.001-10％(w/w)，并且其中根据权利要求1所述的所述化合物的量相对于游霉素的量为0.001-0.1％(w/w)。
3.根据权利要求2所述的组合物，所述组合物进一步包含式(iii)的(1r,3s,5r,7r,8e,12r,14z,16e,18e,20e,22r,24s,25r,26s)-22-[(3-氨基-3,6-二脱氧-β-...
【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·露西雅·莱昂纳德斯·迪沙托，彼得·菲利普·兰克豪斯特，维勒布鲁尔德斯·伯纳德斯·范·谢平根，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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