一种基于白蛋白的光热转换纳米材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及药物递送系统技术领域，具体涉及一种基于白蛋白的光热转换纳米材料及其制备方法和应用。本发明专利技术公开的基于白蛋白的光热转换纳米材料是以生物相容性良好的白蛋白作为材料骨架，同时设计合成具有双马来酰亚胺官能团的氮杂氟硼烷类小分子染料，并以其作为交联剂将还原处理后的白蛋白材料交联起来后制备得到。该纳米材料能在近红外光外部刺激的条件下实现光热转换效果，进而杀灭肿瘤细胞，同时具备光声成像功能，也可作为造影剂使用。此外，该白蛋白光热纳米材料的制备步骤简便，对光热试剂的负载率高，兼具诊疗一体化功能，使其在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。应用前景。应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种基于白蛋白的光热转换纳米材料及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及药物递送系统
，具体涉及一种基于白蛋白的光热转换纳米材料及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]基于白蛋白的药物递送材料具有理想的生物相容性和药物代谢动力学特点，因此被广泛应用于肿瘤治疗中。例如，在2005年被美国批准使用的Abraxane，是一种人血清白蛋白结合型紫杉醇制剂，具有改善胰腺癌患者的治疗效果。同时，将白蛋白药物递送材料设计成具有纳米尺度的结构后，材料的纳米剂型可以通过肿瘤的高渗透高滞留效应提高药物在肿瘤组织内的蓄积水平。此外，基于白蛋白的药物递送材料还可以通过肿瘤细胞表面过表达的SPARC蛋白受体促进负载的药物通过主动转运方式进入肿瘤细胞。
[0003]目前，白蛋白载药的方式主要有两种，一种是白蛋白分子可以通过非共价连接的方式负载疏水药物分子，因为其内部含有疏水域因而对疏水药物有较高的结合能力；另一种是白蛋白分子表面具有多种官能团(例如氨基、巯基等)，也可以通过共价连接的方式连接药物。尽管白蛋白对药物负载的方式丰富多样，但将其向临床转化并实现实际应用仍存在以下两点问题：(1)基于白蛋白的纳米药物其药物负载效率低，例如有研究报道的基于白蛋白的奥沙利铂纳米药物，奥沙利铂的负载含量仅为1.82％；(2)目前多数基于白蛋白的纳米药物的制备步骤较为繁琐，工艺流程涉及多个环节，仅能满足实验室小规模制备的需要，难以实现大规模量化生产。
[0004]近年来，肿瘤光热治疗被认为是一种新兴的、具有高度远程可控性和时空可控性的先进肿瘤治疗方法，其原理为通过光热转换材料，将外部入射光源转换为热能，从而消融肿瘤。目前，小分子染料类光热转换试剂(如花菁类、卟啉类及氮杂氟硼烷类小分子光热试剂)因为结构高度可调控而被广泛用于制备具有不同性能特点的光热肿瘤治疗试剂。然而，此类光热试剂往往水溶性较差，而考虑到实际给药过程的需要，通常需要先将此类小分子染料类光热试剂制备成纳米药物材料分散液，这样一来其水溶性差的问题必然会影响到其实际的应用效果。
[0005]综上所述，在肿瘤治疗的药物递送系统领域开发一种制备方法简便、药物负载量高、水溶性好，且基于白蛋白的光热转换纳米材料具有重要的应用前景。

技术实现思路

[0006]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种基于白蛋白的光热转换纳米材料，该纳米材料同时具有光热转换性能和光声成像作用，有望在肿瘤治疗过程中实现诊疗一体化效果。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：
[0008]本专利技术第一方面提供了一种基于白蛋白的光热转换纳米材料，所述光热转换纳米材料包括白蛋白和光热试剂分子，所述白蛋白与光热试剂分子之间通过交联相结合，所述
光热试剂分子具有式(I)所示的结构：
[0009][0010]式(I)中，n为2到10的整数。
[0011]优选地，所述光热试剂分子具有如下所示的结构：
[0012][0013]优选地，所述白蛋白包括人血清白蛋白、牛血清白蛋白及小鼠血清白蛋白中的任意一种或多种。
[0014]本专利技术第二方面提供了第一方面所述的基于白蛋白的光热转换纳米材料的制备方法，具体为：将白蛋白分子内的二硫键还原为巯基后，与光热试剂分子在反应溶剂介质中经交联反应后制得。
[0015]优选地，所述光热试剂分子的制备包括以下步骤：
[0016]S1、根据下列反应式，将9
‑
醛基久洛尼定与式(II)所示化合物在碱催化剂及有机溶剂存在下通过羟醛缩合反应得到式(III)所示化合物；
[0017][0018]S2、根据下列反应式，将式(III)所示化合物与硝基甲烷在碱催化剂和有机溶剂存在下经加热回流反应后得到式(IV)所示化合物；
[0019][0020]S3、根据下列反应式，将式(IV)所示化合物与醋酸铵在有机溶剂存在下经加热回流反应后得到式(V)所示化合物；
[0021][0022]S4、根据下列反应式，将式(V)所示化合物与三氟化硼乙醚在碱催化剂和有机溶剂存在下于惰性气体范围中经搅拌反应后得到式(VI)所示化合物；
[0023][0024]S5、根据下列反应式，将式(VI)所示化合物与DBCO
‑
马来酰亚胺在有机溶剂存在下通过点击化学反应后得到式(I)所示化合物；
[0025][0026]式(I)、(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)所示化合物中，n为2到10的整数。
[0027]本专利技术以白蛋白分子作为主要的构建原料之一，具有生物安全性好，符合药物递送材料必须安全的先决性要求。本专利技术以具有双马来酰亚胺官能团结构的小分子光热试剂作为另外一个主要的构建原料，其具有优异的光热转换性能，一方面可以提供光热治疗效果，另一方面双马来酰亚胺官能团结构可以交联白蛋白分子中的巯基单元，使材料具备纳米尺度的结构，有利于药物递送。使得药物负载和材料交联可以在同一步骤中实现，简化了制备流程。本专利技术通过将白蛋白分子与还原剂反应，将内部无法参与药物偶联的二硫键单
元转换为巯基，增加了白蛋白材料中的巯基含量，因此增加了药物共价连接的反应位点，有利于增加药物的负载量并提高白蛋白载药体系对药物的负载效率。通过外部近红外光照射，本专利技术设计的基于白蛋白的光热转换纳米材料可迅速将光能转换为热能，同时提供光声成像效果，有望在肿瘤治疗过程中实现诊疗一体化效果。
[0028]更优选地，步骤S1中，所述碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂包括但不限于乙醇；所述9
‑
醛基久洛尼定与式(II)所示化合物的摩尔比为1:0.8～1:2；羟醛缩合反应的时长为12～48小时。
[0029]更优选地，步骤S2中，所述碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂包括但不限于乙醇；式(III)所示化合物与硝基甲烷的摩尔比为1:15～1:40；加热回流反应的时长为12～24小时。
[0030]更优选地，步骤S3中，式(IV)所示化合物与醋酸铵的摩尔比为1:30～1:60；所述有机溶剂包括但不限于正丁醇；加热回流反应的时长为12～48小时。
[0031]更优选地，步骤S4中，所述碱催化剂为三乙胺、甲醇钠、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种；所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷；式(V)所示化合物与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:50～1:100；搅拌反应的时长为12～48小时，温度为室温。
[0032]更优选地，步骤S5中，式(VI)所示化合物与DBCO
‑
马来酰亚胺的摩尔比为1:2～1:10；所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷；反应的时间为6～15小时，温度为室温。
[0033]优选地，将白蛋白分子内的二硫键还原为巯基所选用的还原剂为还原性谷胱甘肽、三(2
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羰基乙基)磷盐酸盐中的至少一种。
[0034]更优选地，所述白蛋白与还本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于白蛋白的光热转换纳米材料，其特征在于，所述光热转换纳米材料包括白蛋白和光热试剂分子，所述白蛋白与光热试剂分子之间通过交联相结合，所述光热试剂分子具有式(I)所示的结构：式(I)中，n为2到10的整数。2.根据权利要求1所述的一种基于白蛋白的光热转换纳米材料，其特征在于，所述光热试剂分子具有如下所示的结构：3.根据权利要求1所述的一种基于白蛋白的光热转换纳米材料，其特征在于，所述白蛋白包括人血清白蛋白、牛血清白蛋白及小鼠血清白蛋白中的任意一种或多种。4.权利要求1所述的基于白蛋白的光热转换纳米材料的制备方法，其特征在于，将白蛋白分子内的二硫键还原为巯基后，与光热试剂分子在反应溶剂介质中经交联反应后制得。5.根据权利要求4所述的基于白蛋白的光热转换纳米材料的制备方法，其特征在于，所述光热试剂分子的制备包括以下步骤：S1、根据下列反应式，将9
‑
醛基久洛尼定与式(II)所示化合物在碱催化剂及有机溶剂存在下通过羟醛缩合反应得到式(III)所示化合物；
S2、根据下列反应式，将式(III)所示化合物与硝基甲烷在碱催化剂和有机溶剂存在下经加热回流反应后得到式(IV)所示化合物；S3、根据下列反应式，将式(IV)所示化合物与醋酸铵在有机溶剂存在下经加热回流反应后得到式(V)所示化合物；S4、根据下列反应式，将式(V)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈洪中，丁晨迪，史照青，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：