4-硼酸基-L-苯丙氨酸的制备方法技术

本申请提供一种4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法


[0001]本申请涉及药物合成领域，尤其涉及一种4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法。

技术介绍

[0002]4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸是硼中子俘获疗法中非常重要的第二代硼药。
[0003]现有技术合成4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸时，存在以下缺陷：
[0004]1.使用正丁基锂进行反应时，其反应温度需在深冷
‑
80℃～
‑
70℃下进行，增加能耗和安全风险；
[0005]2.如果以4
‑
碘
‑
L
‑
苯丙氨酸中氨基酸作为反应原料，需要进行苄基保护，然后在反应最后进行脱苄基保护反应，而脱苄基保护反应需要使用氢化工艺，安全风险较大，且增加了生产成本。
[0006]基于此，需要研发一种反应条件温和、安全系数高、收率高、成本低的4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法。

技术实现思路

[0007]本申请的目的在于提供一种4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，以解决上述问题。
[0008]为实现以上目的，本申请采用以下技术方案：
[0009]一种4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，包括：
[0010]在惰性气体气氛下，依次向N
‑
Boc
‑4‑
碘
‑
L
‑
苯丙氨酸的有机溶剂溶液中滴加异丙基氯化镁
‑
氯化锂溶液、硼酸烷酯类化合物进行第一反应，反应液进行第一后处理得到N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸；
[0011]将所述N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸与丙酮、水和浓盐酸混合，搅拌进行第二反应，反应液进行第二后处理得到4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸。
[0012]优选地，滴加所述异丙基氯化镁
‑
氯化锂溶液时，控制体系温度不高于10℃；优选为
‑
5℃～5℃。
[0013]滴加完毕后在不高于10℃下进行搅拌，搅拌时间为1
‑
3h。
[0014]优选地，滴加所述硼酸烷酯类化合物时，控制体系温度不高于10℃，优选为
‑
30℃～
‑
10℃；
[0015]滴加完毕后自然回温至室温后进行搅拌，搅拌时间为8
‑
20h。
[0016]优选地，所述第一后处理包括：
[0017]所述反应液降温后滴加稀盐酸水溶液进行淬灭，静置、分液得到有机相，水相使用第一萃取溶剂进行萃取，合并有机相，去除第一萃取溶剂和所述有机溶剂，得到浓缩物；
[0018]所述浓缩物和水混合，降温后调节体系至强碱性，然后加入第二萃取溶剂进行萃取，收集下层液，然后用盐酸水溶液调节体系至酸性，第一固液分离得到所述N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸。
[0019]优选地，所述4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，满足以下条件中的至少一个：
[0020]a.滴加所述稀盐酸水溶液之前，体系降温至不高于0℃；
[0021]b.所述淬灭的过程中控制体系温度不高于10℃；
[0022]c.所述第一萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；
[0023]d.所述浓缩物和水混合之后，体系降温至不超过10℃；
[0024]e.所述强碱性的pH为12.1
‑
12.6；
[0025]f.所述第二萃取溶剂包括正丁醇、异丁醇和正戊醇中的一种或多种；
[0026]g.所述酸性的pH为2.5
‑
3.5。
[0027]优选地，所述第一固液分离之后还包括：将固体物用二氯甲烷打浆洗涤，过滤后固体物在不高于50℃的真空条件下干燥。
[0028]优选地，所述第二后处理包括：
[0029]反应液去除丙酮后降温至体系温度不高于10℃，然后调节pH至5.0
‑
7.5，第二固液分离得到所述4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸。
[0030]优选地，所述第二固液分离之后还包括：
[0031]固体物使用丙酮打浆洗涤，过滤后固体物在不高于50℃的真空条件下干燥。
[0032]优选地，所述第二反应的温度为40
‑
60℃，反应时间为1
‑
3h。
[0033]优选地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二乙醚、乙醚、甲苯中的一种或多种；
[0034]所述硼酸烷酯类化合物包括硼酸正三丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丙酯、硼酸三叔丁酯中的一种或多种；
[0035]所述N
‑
Boc
‑4‑
碘
‑
L
‑
苯丙氨酸和异丙基氯化镁
‑
氯化锂的当量比为1：(3
‑
6)；
[0036]所述N
‑
Boc
‑4‑
碘
‑
L
‑
苯丙氨酸和所述硼酸烷酯类化合物的当量比为1：(1.2
‑
3.0)。
[0037]与现有技术相比，本申请的有益效果包括：
[0038]本申请提供的4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，以N
‑
Boc
‑4‑
碘
‑
L
‑
苯丙氨酸为起始原料，选用Turbo Grignard试剂异丙基氯化镁
‑
氯化锂进行反应，然后滴加硼酸烷酯类化合物进行反应得到中间体N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸；再通过N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸与丙酮、水和浓盐酸混合，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，其特征在于，包括：在惰性气体气氛下，依次向N
‑
Boc
‑4‑
碘
‑
L
‑
苯丙氨酸的有机溶剂溶液中滴加异丙基氯化镁
‑
氯化锂溶液、硼酸烷酯类化合物进行第一反应，反应液进行第一后处理得到N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸；将所述N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸与丙酮、水和浓盐酸混合，搅拌进行第二反应，反应液进行第二后处理得到4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸。2.根据权利要求1所述的4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，其特征在于，滴加所述异丙基氯化镁
‑
氯化锂溶液时，控制体系温度不高于10℃；滴加完毕后保持体系温度不高于10℃进行搅拌，搅拌时间为1
‑
3h。3.根据权利要求1所述的4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，其特征在于，滴加所述硼酸烷酯类化合物时，控制体系温度不高于10℃；滴加完毕后自然回温至室温后进行搅拌，搅拌时间为8
‑
20h。4.根据权利要求1所述的4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，其特征在于，所述第一后处理包括：所述反应液降温后滴加稀盐酸水溶液进行淬灭，静置、分液得到有机相，水相使用第一萃取溶剂进行萃取，合并有机相，去除第一萃取溶剂和所述有机溶剂，得到浓缩物；所述浓缩物和水混合，降温后调节体系至强碱性，然后加入第二萃取溶剂进行萃取，收集下层液，然后用盐酸水溶液调节体系至酸性，第一固液分离得到所述N
‑
Boc
‑4‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸。5.根据权利要求4所述的4
‑
硼酸基
‑
L
‑
苯丙氨酸的制备方法，其特征在于，满足以下条件中的至少一个：a.滴加所述稀盐酸水溶液之前，体系降温至不高于0℃；b.所述淬灭的过程中控制体系温度不高...

【专利技术属性】
技术研发人员：王可，杜军，蔡绍晖，廖驿楠，曹祥辉，
申请(专利权)人：重庆高硼生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：