稠环类SHP2磷酸酶抑制剂的制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开了稠环类SHP2磷酸酶抑制剂的制备及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物可药用的盐、多晶型物或异构体，药物组合物，特别是作为蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP

【技术实现步骤摘要】
稠环类SHP2磷酸酶抑制剂的制备及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型稠环类SHP2磷酸酶抑制剂及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]本专利技术通常涉及新的稠环类化合物及其制备方法以及作为SHP2磷酸酶抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
[0003]SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，含有两个N
‑
末端Src同源2(SH2)结构域，蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)结构域和序列不良的C
‑
末端。X射线晶体学研究表明，SHP2通过使用N
‑
末端SH2结构域阻断对PTP结构域上的催化位点的接近来抑制其自身的磷酸酶活性。已经证明双磷酸酪氨酰蛋白或肽(例如IRS
‑
1)与SHP2的SH2结构域结合，破坏N
‑
末端SH2
‑
PTP域相互作用。该结合允许底物进入催化位点并激活磷酸酶。
[0004]SHP2被RTK募集以诱导细胞信号传导，并参与多个细胞内致癌信号传导级联反应，例如Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK，PD
‑
1/PD
‑
L1，以及mTOR途径。其中将胞外信号传导到核内的关键GTP酶RAS，被SHP2调节(衔接子/支架蛋白中的酪氨酸去磷酸化)成为活化状态的GTP结合模式发挥致癌作用；另一方面，在获得性耐药中SHP2对RAS信号激活促进了信号通路的代偿性激活(如MEK的负反馈调节激活RTK，活化SHP2从而激活下游通路)，在这种情况下，对SHP2的抑制作用可以消除RAS/Raf/ERK途径的重新激活，并代表一种潜在的治疗策略，作为一种新的解决RTK耐药问题的策略。
[0005]而且，PTPN11中导致SHP2过度活化的种系或体细胞突变已在多种病理生理状态中被鉴定：发育障碍Noonan综合征，血液系统恶性肿瘤包括青少年髓单核细胞白血病，骨髓增生异常综合征，B细胞急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病和低频实体瘤。因此，对于发展治疗各种疾病的新疗法而言，SHP2这一最新高吸引力靶点之一。
[0006]已经公开的SHP2靶点的相关研究的专利申请有；WO2015107494A1、WO2015107495A1、WO2017211303A1、WO2018057884A1、WO2018136265A1、WO2019167000A1、WO2020033828A1、WO2020063760A1、WO2020081848A1、WO2020247643A1等。目前已有多个SHP
‑
2抑制剂进入临床研究阶段，如Novartis公司开发的TNO
‑
155，Revolution Medicine公司开发的RMC
‑
4630，以及北京加科思的JAB
‑
3068都已经进入临床I期研究阶段。但还没有一款开发上市的SHP
‑
2抑制剂用于治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌及其结肠癌。因此迫切需要开发一类成药性好的SHP
‑
2抑制剂药物。

技术实现思路

[0007]一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
[0008][0009]其中，
[0010]每个L1在每次出现时独立地选自键、O、CH2、NH、CO或S；
[0011]每个L2在每次出现时独立地选自键、O、CH2、NH、CONH2、CO或S；
[0012]每个X1、X2、X3、X5、X6、X7在每次出现时独立地选自N、CR9；
[0013]每个R9在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OC1‑6、
‑
SC1‑6、
‑
NHC1‑6、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、CONH2、COOH；
[0014]每个X4在每次出现时独立地选自N、C；
[0015]每个Ar1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基、3
‑
10元环烷基、5
‑
10元杂环烷基，每个杂芳基、杂环烷基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个Ar1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；
[0016]每个Ar2在每次出现时独立地选自H、苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基、3
‑
10元环烷基、5
‑
10元杂环烷基，每个杂芳基、杂环烷基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个Ar2在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；
[0017]每个R
19
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR
10
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR
10
)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR
10
、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR
10
R
11
、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR
10
R
11
、
‑
C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)OR
10
、
‑
OC(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10
R
11
、
‑
NR
10
C(＝O)R
11
、
‑
S(O)2NR
10
R
11
或
‑
C3‑6碳环基；每个R
19
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：其中，每个L1在每次出现时独立地选自键、O、CH2、NH、CO或S；每个L2在每次出现时独立地选自键、O、CH2、NH、CONH2、CO或S；每个X1、X2、X3、X5、X6、X7在每次出现时独立地选自N、CR9；每个R9在每次出现时独立地选自氘、卤素、OH、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OC1‑6、
‑
SC1‑6、
‑
NHC1‑6、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、CONH2、COOH；每个X4在每次出现时独立地选自N、C；每个Ar1在每次出现时独立地选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基、3
‑
10元环烷基、5
‑
10元杂环烷基，每个杂芳基、杂环烷基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个Ar1在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；每个Ar2在每次出现时独立地选自H、苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基、3
‑
10元环烷基、5
‑
10元杂环烷基，每个杂芳基、杂环烷基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个Ar2在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；每个R
19
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR
10
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR
10
)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR
10
、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR
10
R
11
、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR
10
R
11
、
‑
C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)OR
10
、
‑
OC(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10
R
11
、
‑
NR
10
C(＝O)R
11
、
‑
S(O)2NR
10
R
11
或
‑
C3‑6碳环基；每个R
19
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR
10
、
‑
NR
10
R
11
、
‑
CN、
‑
C(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)OR
10
、
‑
OC(＝O)R
10
、
‑
C(＝O)NR
10
R
11
、
‑
NR
10
C(＝O)R
11
或
‑
S(O)2NR6R
11
的取代基取代或不取代；每个R
10
和R
11
在每次出现时独立地选自氢、氘或
‑
C1‑6烷基，每个R
10
和R
11
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代；或R
10
和R
11
与它们共同连接的N原子一起形成3
‑
10元杂环，所述的3
‑
10元杂环可进一步包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子，且所述的3
‑
10元杂环独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
20
取代或不取代；每个R
20
在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OC1‑6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OC1‑6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SC1‑6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、或
‑
C3‑6碳环基；
每个X8在每次出现时独立地选自CR4R5、SiR4R5、NH、O；每个X9在每次出现时独立地选自CR6、NH，其中X7和X8在有一个必须为碳；每个R1在每次出现时独立地选自H、氘、
‑
C1‑6烷基；每个R2在每次出现时独立地选自H、氘、OH、CH2NH2；每个R3、R7、R8在每次出现时独立地选自H、氘；每个R4在每次出现时独立地选自H、氘、OH、C0‑3NR
12
R
13
；每个R5在每次出现时独立地选自H、氘、OH、C1‑6烷基，C1‑6烷基被1、2、3、4、5或6个氘、OH、甲基、OCH3、5
‑
10元杂芳基；每个R6在每次出现时独立地选自H、氘、NH2；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8其中两个可以采用如下方式相连：R1和R2可以采用CH2NHCH2相连形成稠双环，R1和R6可以采用亚烷基相连形成桥双环，R2和R3可以采用被NH2取代的亚烷基相连形成螺环，R4和R5可以相连成C3‑
12
的环烷基，C3‑
12
的杂环烷基，C3‑
12
的双环烷基，C3‑
12
的杂双环烷基，其中C3‑
12
的杂环烷基，C3‑
12
的杂双环烷基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子，每个C3‑
12
的环烷基，C3‑
12
的杂环烷基，C3‑
12
的双环烷基，C3‑
12
的杂双环烷基在每次出现时独立地可选地被氘、卤素、OH、CH3、OCH3、NH2取代形成螺环，R1和R7可以通过亚烷基，O，NH相连成桥双环，R2和R6可以通过亚烷基相连成桥双环，R2和R7可以通过亚烷基，O相连成桥双环，R4和R6可以通过NHCH2，被NH2取代C3‑
12
的环烷基相连成稠双环，每个a、b、c、d在每次出现时独立地选自0、1。2.根据权利要求1所述的(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，每个在每次出现时独立地选自
并每个的X1、X2、X3、X5、X6、X7在每次出现时独立地选自C可选地被1、2、3...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，严文广，许志勇，
申请(专利权)人：药雅科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：