一种铜钆纳米诊疗剂的制备方法、制得的诊疗剂技术

本发明专利技术公开一种铜钆纳米诊疗剂的制备方法，涉及生物医学材料技术领域，本发明专利技术包括以下步骤：(1)将乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钆、高分子表面活性剂加入到有机溶剂中，加热搅拌，溶解后获得反应液；(2)将反应溶液转至微波反应釜中，加热反应分散在去离子水中，得到CGO；(3)将PDGFB、EDC、NHS溶于DMSO，避光搅拌后加入PEG

【技术实现步骤摘要】
一种铜钆纳米诊疗剂的制备方法、制得的诊疗剂


[0001]本专利技术涉及生物医学材料
，具体涉及一种铜钆纳米诊疗剂的制备方法、制得的诊疗剂。

技术介绍

[0002]众所周知，肿瘤病灶区域的微环境具有自身特异性，普遍呈现乏氧、弱酸性(pH 6.5
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6.9)、过量的还原性谷胱甘肽(GSH)、过量过氧化氢(H2O2)等特征，在肿瘤发生、发展及转移方面起到极其重要的作用。近年来，利用肿瘤微环境(TME)的特点发展出很多新兴的肿瘤治疗策略。化学动力学治疗(CDT)是一种新兴的很有前途的治疗模式，它利用肿瘤内源性过量的H2O2通过金属离子催化的芬顿/类芬顿反应产生高毒性的羟基自由基(
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OH)来杀死肿瘤细胞。与其他活性氧(ROS)疗法相比，CDT具有较强的催化ROS生成的能力，较少依赖外部刺激，具有深层组织治疗能力。此外，CDT中独特的ROS生成方式与化疗药物诱导的死亡不同，它可以逃避生物障碍，克服肿瘤耐药问题。但是尽管如此，TME中H2O2浓度、pH值与芬顿/类芬顿反应所需的最佳pH之间的差异等影响了CDT发挥其全部潜力。
[0003]在过去的十年里，铁基试剂作为经典的CDT试剂已被广泛用于肿瘤治疗的研究。然而，铁基CDT试剂存在反应活性弱、Fe(Ⅱ)释放不足、以及催化活性低等缺点，已逐渐被铜基CDT试剂所取代。Cu(I)在弱酸性和中性条件下均可催化类芬顿反应的发生，并且在理论上Cu(I)的类芬顿催化速率是传统铁基CDT试剂的160倍。更重要的是，肿瘤细胞中过量的抗氧化物GSH驱动Cu(Ⅱ)向Cu(I)转变，这一过程不仅实现了Cu(I)的肿瘤原位供应，还消耗了细胞中的GSH，进一步增强CDT的效果。
[0004]此外，光热治疗(PTT)作为一种无创的肿瘤原位治疗策略已被广泛研究。光热试剂在近红外光的照射下将外部光能转化为热能，引起肿瘤局部高温以消融肿瘤细胞。PTT可实现外部可控的肿瘤组织部位的照射，最大限度地减少对正常组织的损伤。PTT在升高肿瘤组织部位温度的同时，还可以促进类芬顿作用的发生，增强CDT的治疗效果。如申请号为202110672005.9的专利申请公开一种治疗恶性肿瘤的化学动力学增强光热治疗体系的靶向药物及其制备方法与应用，而且，CDT由TME中内源性的化学物质所触发，而不是依靠外部能量输入，有效避免了PTT在穿透肿瘤组织时能量衰减的缺陷。因此，将CDT与PTT的整合到一个纳米平台中可以发挥各自的优势，构建出基于CGO的肿瘤靶向诊疗剂，实现对肿瘤的CDT和PTT的协同高效诊疗。
[0005]如申请号为202111583795.X的专利申请公开一种兼具芬顿催化和光热转换性能的铜钆核壳纳米颗粒及其制备方法与应用，可借助于其芬顿催化和光热转换性能实现肿瘤双模态治疗，但其制备时间较长，且仅具有肿瘤治疗功能。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种铜钆纳米诊疗剂简便的制备方法及制得的铜钆纳米诊疗剂，能够在弱酸性肿瘤微环境响应性释放，最终实现磁共振成像引导的
化学动力学和光热治疗的协同诊疗效果。
[0007]本专利技术通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
[0008]一种铜钆纳米诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：
[0009](1)将乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钆、高分子表面活性剂加入到有机溶剂中，加热搅拌，溶解后获得反应液；
[0010](2)将反应液转至微波反应釜中，加热反应得到铜钆纳米簇，纯化后分散在去离子水中，得到铜钆纳米簇(CGO)；
[0011](3)将血小板生长因子受体β识别环肽(PDGFB)、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、N
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羟基丁二酰亚胺(NHS)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，避光搅拌后加入聚乙二醇氨基(PEG
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NH2)，反应后浓缩；
[0012](4)向步骤(3)的浓缩液中加入CGO，恒温反应后，离心，得到的产物即为铜钆纳米诊疗剂。
[0013]有益效果：本专利技术采用一种环肽对铜钆纳米簇进行修饰，得到靶向铜钆纳米诊疗剂PDGFB
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CGO，PDGFB赋予其肿瘤主动靶向能力，该材料具有pH响应性释放能力，在弱酸性肿瘤微环境响应性释放，具有较高的类芬顿催化性能以及光热性能。
[0014]本专利技术具有良好的T1磁共振成像诊断能力，有助于实现磁共振成像引导的CDT和PTT的协同诊疗，为肿瘤患者实现可视化、高效、安全的诊疗一体化策略奠定物质基础。
[0015]本专利技术以乙酰丙酮铜和乙酰丙酮钆为前驱体，通过微波一步合成法制备出铜钆纳米簇。随后，将血小板生长因子受体β(PDGFR
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β)识别环肽(PDGFB)修饰在铜钆纳米簇的表面，制备出靶向肿瘤微环境的铜钆纳米诊疗剂，本专利技术制备工艺简单、方便、制备方法适合于量产，具有良好的生物安全性。
[0016]与现有技术相比，在合成方法上，本专利技术采用微波一步合成法，具有加热迅速、均匀、不需热传导过程的优点，可在几十分钟内迅速完成，有助于实现纳米材料的绿色合成，而申请号为202111583795.X的专利申请通过传统的溶剂热法合成铜钆纳米材料，需要长时间内保持高温高压环境，反应时间在24小时以上。
[0017]在应用上，本专利技术不仅具备肿瘤CDT和PTT的高效协同治疗，还具有良好的磁共振成像的性能，可实现肿瘤诊疗一体化。而申请号为202111583795.X的专利申请中的铜钆纳米材料仅具有肿瘤治疗功能。
[0018]优选地，所述乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钆、高分子表面活性剂的质量比为1～2:1:4～6。
[0019]优选地，所述高分子表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸钠。
[0020]优选地，所述步骤(1)中的有机溶剂可以是乙二醇或二乙二醇、或三乙二醇，25～40mL。
[0021]优选地，所述步骤(1)中的加热后的温度为110～135℃。
[0022]优选地，所述步骤(2)中加热反应温度为200～260℃，加热时间为5～20min。
[0023]优选地，所述血小板生长因子受体β识别环肽由单二硫键形成的环状小分子多肽或具有所述小分子多肽序列的衍生物，所述血小板生长因子受体β识别环肽的肽段序列为C*SRNLIDC*。
[0024]优选地，所述EDC与NHS的质量比为1:1。
[0025]优选地，所述PDGFB与PEG
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NH2的摩尔比为1:1。
[0026]优选地，所诉步骤(3)中避光搅拌后加入聚乙二醇氨基后再37℃恒温摇床中震荡过夜，用透析袋透析溶液得到浓缩液。
[0027]优选地，向步骤(3)得到的浓缩物中加入无机碱溶液调节pH至7.0～7.4。
[0028]一种采用上述制备方法制得的铜钆纳米诊疗剂。
[0029]有益效果：本专利技术制得的诊疗剂具有pH响应性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铜钆纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钆、高分子表面活性剂加入到有机溶剂中，加热搅拌，溶解后获得反应液；(2)将反应液转至微波反应釜中，加热反应得到铜钆纳米簇，纯化后分散在去离子水中，得到CGO；(3)将血小板生长因子受体β识别环肽、1
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乙基
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(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N
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羟基丁二酰亚胺溶于二甲基亚砜中，避光搅拌后加入聚乙二醇氨基，反应后浓缩；(4)向步骤(3)的浓缩液中加入铜钆纳米簇，恒温反应后，离心，得到的产物即为铜钆纳米诊疗剂。2.根据权利要求1所述的铜钆纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于：所述乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钆、高分子表面活性剂的质量比为1～2:0.3～0.5:0.1。3.根据权利要求2所述的铜钆纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于：所述高分子表面活性剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸钠。4.根据权利要求1所述的铜钆...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴正岩，闫淼，张桂龙，李庆东，
申请(专利权)人：中国科学院合肥物质科学研究院，
类型：发明
国别省市：