基于切伦科夫效应的主客体水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶及其制备方法和应用，分别合成了接枝主体分子和螯合剂的透明质酸前驱体1(HA

【技术实现步骤摘要】
基于切伦科夫效应的主客体水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物材料制造的
，尤其涉及一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]光动力疗法(PDT)是临床上批准的多种实体瘤的治疗方法，其特点是具有较小的侵袭性和特定的时空选择性，利用特定波长的可见光激发光敏剂产生活性氧(ROS)，从而杀死癌细胞。传统的光动力疗法由于光的组织穿透性有限，光敏剂的肿瘤靶向能力和滞留时间有限，因此，应用范围局限于浅表组织且治疗效率有待提高。
[0003]内光源与光敏剂联用是目前解决深层肿瘤光动力治疗光穿透深度有限的一种手段，常用的内光源有生物发光、化学发光、切伦科夫辐射光等。其中，生物发光和化学发光依赖于生物体内发生化学反应以及酶催化反应，由于个体之间存在差异，产生的光照强度和均一程度不确定。而许多医用放射性核素能够产生切伦科夫辐射光，不依赖于化学/酶催化反应，在临床应用中更具有可控性。当带电粒子(如正电子和电子)在给定介质中的传播速度超过光速时，就会发生切伦科夫辐射光，波长范围在250
‑
600nm之间，且强度与波长的平方成反比，可以用于激发吸收波长在紫外
‑
蓝光光区的光敏剂。
[0004]目前开发的切伦科夫辐射诱导光动力治疗的纳米制剂大多通过传统的静脉注射给药方式，存在药物在肿瘤部位滞留时间不足的问题。另外，有部分纳米制剂在非靶器官蓄积，会造成对正常组织的毒副作用。因此需要开发一种能够在肿瘤部位局部高保留的制剂，能够实现高效长时的光动力治疗，并且降低对正常组织的毒副作用。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术旨在提供一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶以及制备方法和应用。利用切伦科夫辐射激活光动力治疗，可以很好地解决光穿透受限的问题，实现深层肿瘤的光动力治疗；同时利用水凝胶局部给药和高滞留特性，实现精准光动力治疗并且降低对正常组织的毒副作用。水凝胶内部的网络结构也可以作为一个药物储库，能够在光动力治疗的同时进行药物治疗。
[0006]技术方案：本专利技术的一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，是由前驱体1、前驱体2通过主客体相互作用形成的水凝胶；其中，所述的前驱体1(HA
‑
R1
‑
Ch[M])为接枝主体分子和螯合剂的透明质酸，螯合剂用于放射性核素标记；前驱体2(HA
‑
R2
‑
PS)为接枝客体分子和光敏剂的透明质酸；所述前驱体1如式(1)所示、前驱体2如式(2)所示：
[0007][0008]式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，
[0009]R1为主体分子；
[0010]R2为客体分子；
[0011]L1为连接体；
[0012]Ch[M]为螯合剂与放射性核素的络合物；
[0013]PS为光敏剂。
[0014]进一步地，所述的主体分子R1为β
‑
环糊精时，客体分子R2可选为金刚烷、胆固醇或胆酸；当R1为葫芦脲[6]时，R2可选精胺或亚精胺的烷基胺衍生物；当R1为葫芦脲[7]时，R2可选金刚烷；优选的，主体分子R1如式(Ⅲ)所示β
‑
环糊精分子结构；优选的，客体分子R2如式(Ⅳ)所示1
‑
金刚烷乙酸分子结构：
[0015][0016]进一步地，所述的连接体L1选自乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺中的任意一种。优选的，L1如式(
Ⅴ
)所示乙二胺分子结构：
[0017][0018]进一步地，所述的螯合剂Ch选自1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四羧酸
(DOTA、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
N,N',N
”‑
三乙酸(NOTA)、1,4,8,11
‑
四(氨甲酰基甲基)
‑
1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷(TETA)、1,4,7,10
‑
四(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四阿扎环十四烷(TRITA)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1]十五碳
‑
1(15)、11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(PCTA)中的任意一种；优选的螯合剂Ch如式(
Ⅵ
)所示NOTA分子结构：
[0019][0020]进一步地，所述的放射性核素M选自
89
Zr、
177
Lu、
68
Ga、
64
Cu、
90
Y中的任意一种；优选的，放射性核素M为
89
Zr。
[0021]进一步地，所述的光敏剂PS选自吸收波长处于紫外
‑
蓝光光区的光敏剂原卟啉、二氢卟吩e6、焦脱镁叶绿酸a、四羧基卟啉或羧基类卟啉衍生物中的任意一种；优选的光敏剂PS如式(7)所示原卟啉分子结构：
[0022][0023]进一步地，所述前驱体1以乙二胺为连接体在透明质酸链上修饰β
‑
环糊精和螯合剂NOTA，并在螯合剂上标记放射性核素
89
Zr；所述前驱体2为通过酯键接枝1
‑
金刚烷乙酸和原卟啉的透明质酸；所述前驱体1和前驱体2结构如式(
Ⅷ
)和式(
Ⅸ
)所示：
[0024][0025][0026]进一步地，所述前驱体1和前驱体2的用量满足β
‑
环糊精和金刚烷的摩尔比为2:1～1:3，且两者一共占水凝胶的总质量比例为2％～6％；所述前驱体1溶液和前驱体2溶液体积比为2:1～1:2；所述β
‑
环糊精和金刚烷的接枝率均为10％～30％；所述的光敏剂占水凝胶总质量的比例为0.1％～1％。
[0027]另一方面，本专利技术提供一种上述的基于切伦科夫效应的主客体水凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0028](1)分别合成前驱体1和前驱体2；
[0029](2)称取相应质量的前驱体1和前驱体2分别溶于水溶液；
[0030](3)放射性核素标记前驱体1；
[0031](4)将前驱体2和步骤(3)获得的前驱体1混合搅拌均匀、离心排气泡后，即得主客体水凝胶。
[0032]进一步地，步骤(1)中，所述前驱体1通过如下步骤合成：称取接枝β
‑
环糊精的透明质酸聚合物(HA
‑
CD)和连接体乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺或己二胺溶于去离子水中，搅拌至溶解，调节pH至中性后，加入4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，其特征在于：是由前驱体1、前驱体2通过主客体相互作用形成的水凝胶；其中，所述的前驱体1(HA
‑
R1
‑
Ch[M])为接枝主体分子和螯合剂的透明质酸，螯合剂用于放射性核素标记；前驱体2(HA
‑
R2
‑
PS)为接枝客体分子和光敏剂的透明质酸；所述前驱体1如式(1)所示、前驱体2如式(2)所示：式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，R1为主体分子；R2为客体分子；L1为连接体；Ch[M]为螯合剂与放射性核素的络合物；PS为光敏剂。2.根据权利要求1所述的基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，其特征在于，所述的主体分子R1为β
‑
环糊精时，客体分子R2可选为金刚烷、胆固醇或胆酸；当R1为葫芦脲[6]时，R2可选精胺或亚精胺的烷基胺衍生物；当R1为葫芦脲[7]时，R2可选金刚烷。3.根据权利要求1所述的基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，其特征在于，所述的连接体L1选自乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺中的任意一种。4.根据权利要求1所述的基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，其特征在于，所述的螯合剂Ch选自1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四羧酸(DOTA、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
N,N',N
”‑
三乙酸(NOTA)、1,4,8,11
‑
四(氨甲酰基甲基)
‑
1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷(TETA)、1,4,7,10
‑
四(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四阿扎环十四烷(TRITA)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1]十五碳
‑
1(15)、11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(PCTA)中的任意一种。5.根据权利要求1所述的基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，其特征在于，所述的放射性核素M选自
89
Zr、
177
Lu、
68
Ga、
64
Cu、
90
Y中的任意一种。6.根据权利要求1所述的基于切伦科夫效应的主客体水凝胶，其特征在于，所述的光敏剂P...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晓莲，张新苗，郭敬儒，冯凯，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：