本发明专利技术公开了诺卡酮在制备增效多黏菌素抗细菌感染效力的药物中的用途，以及诺卡酮和多黏菌素的组合物在制备抗细菌感染效力增强的药物中的用途。本发明专利技术不仅通过棋盘法最小抑菌浓度试验、体外细菌生长曲线证明诺卡酮协同增效多黏菌素的抗菌活性，同时利用小鼠创伤感染模型证实了诺卡酮可以有效增强多黏菌素以及在体内的有效性。本发明专利技术发现天然活性物质诺卡酮可显著增效多黏菌素的抗菌活性作用，可以为临床提供治疗多重耐药革兰氏阴性细菌感染的辅助药物，同时降低多黏菌素的用量，减少耐药性的发生，为临床治疗细菌感染性疾病提供了新的治疗策略。新的治疗策略。
【技术实现步骤摘要】
天然产物诺卡酮协同增效多黏菌素在抗革兰氏阴性细菌感染中的应用
[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及天然活性物质诺卡酮作为抗菌佐剂增效抗菌药物抗菌活性的新用途，更具体为诺卡酮增效多黏菌素抗革兰氏阴性细菌的抗菌活性的新用途。
技术介绍
[0002]细菌耐药性问题已经成为一个全球性公共卫生问题。特别是近年来人类医学和动物临床由于耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌的快速传播，导致临床可用的抗生素越来越少。又由于近年来新的抗菌药物研发的停滞不前；这些因素导致曾经被弃用的多黏菌素类抗菌药物又重新应用于临床。在临床上，多黏菌素类抗菌药物主要包括多黏菌素B和多黏菌素E两种，其中，多黏菌素E，又称为黏菌素，临床上主要运用其硫酸盐(即硫酸黏菌素)或磺酸盐(即黏菌素磺酸盐)。目前，黏菌素被认为是临床治疗耐碳青霉烯类大肠杆菌、铜绿假单胞菌及多重耐药肺炎克雷伯等感染的最重要的抗菌药物之一。然而，由于临床的不规范用药，导致耐药性的出现，特别是近年来黏菌素耐药基因(MCR)的出现，加剧了临床多黏菌素耐药性的传播。因此，如何降低多黏菌素耐药性的发生，延长这一临床重要抗菌药物的使用寿命，已成为各国科学家关注的焦点问题之一。多黏菌素增效剂可以有效降低多黏菌素的使用剂量，降低耐药性的发生和毒性作用，同时提高临床治疗指数，因此，开发多黏菌素抗菌增效剂已成为遏制多黏菌素耐药性的有效策略之一。
[0003]诺卡酮的CAS号为4674
‑
50
‑
4；分子式为C
15
H
22
O，分子量为218.34，又被叫做圆柚酮，是一种双环倍半萜酮，结构如式I所示。诺卡酮可在多种植物是葡萄柚皮的最主要特征香气物质，主要从葡萄柚中提取或人工合成。诺卡酮具有多重生物学活性，包括抗氧化、抗炎和抗癌等生物学活性。诺卡酮还具有较好的驱虫、杀虫效果，是美国环保署2009年来首次批准的新驱蚊活性成分。迄今为止，诺卡酮作为抗菌佐剂增效抗菌药物的抗菌活性尚未见报道。
[0004]
技术实现思路
[0005]本专利技术的目的是提供一种诺卡酮的药物新用途。
[0006]本专利技术所提供的诺卡酮的药物新用途是其在制备增强多黏菌素类抗菌药物抑菌
活性和/或杀菌活性的产品中的应用。
[0007]进一步的，所述产品可为多黏菌素类抗菌药物的抗菌增效剂或抗细菌感染性疾病的药物。
[0008]进一步的，所述多黏菌素选自下述至少一种：1)黏菌素(即多黏菌素E)或其药学上可接受的盐(如硫酸多黏菌素E或黏菌素磺酸盐)；2)多黏菌素B或其药学上可接受的盐(如硫酸多黏菌素B)。
[0009]进一步的，所述细菌感染性疾病包括携带MCR
‑
1基因的耐药性细菌感染。
[0010]进一步的，所述抑菌活性和/或杀菌活性为对下述至少一种病原菌具有抑制和/或杀灭作用：1、革兰氏阴性细菌；2、变形菌门细菌；3、γ
‑
变形菌纲细菌；4、肠杆菌目细菌或假单胞菌目细菌；5、肠杆菌科细菌或假单胞菌科细菌；6、埃希氏菌属细菌或克雷伯氏菌属细菌或假单胞菌属细菌；7、大肠埃希菌或肺炎克雷伯杆菌或铜绿假单胞菌或沙门氏菌；8、携带MCR
‑
1基因的大肠埃希菌或携带MCR
‑
1基因的肺炎克雷伯杆菌或携带MCR
‑
1基因的沙门氏菌。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供一种抗菌组合物。
[0012]本专利技术所提供的所述抗菌组合物，包括诺卡酮和多黏菌素类抗菌药物。
[0013]进一步的，所述诺卡酮与多黏菌素类抗菌药物的质量比为(50～6410):1；具体如(50～200):1或(3200～6410):1，更具体如50:1、200:1、3200:1或6410:1。
[0014]进一步的，所述多黏菌素类抗菌药物选自下述至少一种：1)黏菌素(即多黏菌素E)或其药学上可接受的盐(如硫酸多黏菌素E或黏菌素磺酸盐)；2)多黏菌素B或其药学上可接受的盐(如硫酸多黏菌素B)。
[0015]上述抗菌组合物中，所述抗菌组合物的活性成分可以仅为诺卡酮和所述多黏菌素类抗菌药物；也可以进一步包括其它活性成分，其它活性成分本领域技术人员可根据抗菌效果确定。
[0016]上述组合物可对下述至少一种病原菌具有杀灭和/或抑制作用：1、革兰氏阴性细菌；2、变形菌门细菌；3、γ
‑
变形菌纲细菌；4、肠杆菌目细菌或假单胞菌目细菌；5、肠杆菌科细菌或假单胞菌科细菌；6、埃希氏菌属细菌或克雷伯氏菌属细菌或假单胞菌属细菌或沙门氏菌属细菌；7、大肠埃希菌或肺炎克雷伯杆菌或铜绿假单胞菌或沙门氏菌；8、携带MCR
‑
1基因的大肠埃希菌或携带MCR
‑
1基因的肺炎克雷伯杆菌或携带MCR
‑
1基因的沙门氏菌。
[0017]此外，含有上述抗菌组合物的抗菌产品也属于本专利技术的保护范围。
[0018]上述抗菌产品的剂型可为下述任意一种：片剂、乳膏、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型、冻干粉针剂型。
[0019]本专利技术通过棋盘法最小抑菌浓度试验、体外细菌生长曲线和动物实验证明诺卡酮协同增效多黏菌素的抗菌活性。试验所用肠杆菌主要包括MCR
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1阳性的大肠杆菌、MCR
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1阳性的沙门氏菌和MCR
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1阳性的肺炎克雷伯氏菌以及大肠杆菌标准菌株ATCC25922。
[0020]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0021]1)本专利技术首次发现诺卡酮可以用于增效多黏菌素的抗菌活性及其在细菌感染性疾病中的治疗效果，同时，诺卡酮联合多黏菌素使用可以显著降低多黏菌素诱导的炎症反应。
[0022]2)本专利技术阐明了诺卡酮可以恢复耐多黏菌素细菌的敏感性，并进一步评价了两者
联合使用在体内外的有效性，有助于开发出一类新型的抗生素增效剂，缓解临床日趋严重的细菌耐药性问题。
[0023]本专利技术发现天然活性物质诺卡酮可显著增效多黏菌素的抗菌活性作用，可以为临床提供治疗多重耐药革兰氏阴性细菌感染的辅助药物，同时降低多黏菌素的用量，减少耐药性的发生，因此，具有重要的应用价值。
附图说明
[0024]图1为硫酸多黏菌素E、诺卡酮单独及联合使用对大肠杆菌B2(E.coli B2)的体外杀菌曲线；
[0025]图2为硫酸多黏菌素E、诺卡酮单独及联合使用对大肠杆菌25922(E.coli ATCC25922)的体外杀菌曲线；
[0026]图3为硫酸多黏菌素E、诺卡酮单独及联合使用对小鼠皮肤伤口感染大肠杆菌B2(E.coli B2)的治疗效果评价。
具体实施方式
[0027]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0028]诺卡酮，CAS号，4674
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.诺卡酮在制备增强多黏菌素类抗菌药物抑菌活性和/或杀菌活性的产品中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述产品为多黏菌素类抗菌药物增效剂或抗细菌感染性疾病的药物。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述多黏菌素类抗菌药物选自下述至少一种：1)多黏菌素E或其药学上可接受的盐；2)多黏菌素B或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的应用，其特征在于：所述抑菌活性和/或杀菌活性为对下述至少一种病原菌具有抑制和/或杀灭作用：1、革兰氏阴性细菌；2、变形菌门细菌；3、γ
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变形菌纲细菌；4、肠杆菌目细菌或假单胞菌目细菌；5、肠杆菌科细菌或假单胞菌科细菌；6、埃希氏菌属细菌或克雷伯氏菌属细菌或假单胞菌属细菌；7、大肠埃希菌或肺炎克雷伯杆菌或铜绿假单胞菌或沙门氏菌；8、携带MCR
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1基因的大肠埃希菌或携带MCR
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1基因的肺炎克雷伯杆菌或携带MCR
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1基因的沙门氏菌。5.一种抗菌组合物，包括诺卡酮和权利要求1
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4中任一项所述的多黏菌素类抗菌药物。6.根据权利要求5所述的抗菌组合物，其特征在于：所述诺卡酮与多黏菌素类抗菌药...
【专利技术属性】
技术研发人员：代重山，沈建忠，江海洋，汤树生，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：
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