用于治疗阿兹海默症的多抗原决定基疫苗制造技术

本发明专利技术提供包含β类淀粉蛋白(Aβ)肽及tau肽的肽组合物及免疫疗法组合物。本发明专利技术亦提供治疗或预防个体的阿兹海默症或其他具有β类淀粉蛋白沈积的疾病的方法，包括以下方法：在具有阿兹海默症或其他含有tau及/或β类淀粉蛋白积聚的疾病或有罹患该等疾病风险的个体中，清除沈积物、抑制或减少Aβ及/或tau聚集、阻断神经元吸收、清除类淀粉蛋白及抑制tau种粒传播。该等方法包括向此类患者投与该等包含β类淀粉蛋白(Aβ)肽及tau肽的组合物。含β类淀粉蛋白(Aβ)肽及tau肽的组合物。含β类淀粉蛋白(Aβ)肽及tau肽的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗阿兹海默症的多抗原决定基疫苗
[0001]相关申请
[0002]本申请案主张2021年1月24日申请的美国临时专利申请案第63/140,917号、2020年8月7日申请的美国临时专利申请案第63/062,903号及2020年5月19日申请的美国临时专利申请案第63/027,150号的权益，其各自以全文引用的方式并入本文中。
[0003]序列表声明
[0004]可机读形式的序列表通过电子递交与本申请一同提交，该序列表的整体内容通过引用并入本申请。该序列表包含于在2021年5月19日创建的文档中，该文档名为“20
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050
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WO_Sequence
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Listing_ST25.txt”，其大小为183kb。


[0005]本专利技术是关于免疫学及医学的
，且尤其是关于阿兹海默症及蛋白质错误折迭的其他疾病的治疗。

技术介绍

[0006]阿兹海默症(AD)为引起老年痴呆的进行性疾病。广义而言，该疾病分为两种类别：迟发性疾病，其在老年期(65岁以上)发生；及早发性疾病，其在老年期的前，亦即在35岁与60岁之间已发展到一定程度。在两种类型的疾病中，病理是相同的，但在较早年龄开始的情况下会产生更严重及更广泛的异常。该疾病表征为脑部中的至少两种类型的病变，即神经原纤维缠结及老化斑块。神经原纤维缠结为由围绕彼此成对扭转的两个长丝组成的微管相关tau蛋白的细胞内沈积物。老化斑块(亦即，类淀粉蛋白斑块)为在中心处有细胞外类淀粉蛋白沈积物的直径达150μm的混乱神经纤维网区域，其由脑部组织切片的显微镜分析可见。中枢神经系统内类淀粉蛋白斑块的积聚亦与唐氏症候群(Down's syndrome)及其他认知病症(类淀粉脑血管病变(CAA))及眼部疾病(老年性黄斑部病变)相关。
[0007]斑块的主要成分为肽，其称为Aβ或β类淀粉蛋白肽。Aβ肽为称作类淀粉前驱蛋白(APP)的较大跨膜糖蛋白的具有38至43个氨基酸的4kDa的内部片段。由于不同分泌酵素酶对APP进行蛋白水解加工，发现Aβ主要呈短形式(长度为40个氨基酸)及长形式(长度范围为42至43个氨基酸)。APP的疏水性跨膜域的一部分见于Aβ的羧基端，且此可能解释Aβ聚集成斑块的能力(尤其在长形式的情况下)。脑部中类淀粉蛋白斑块的积聚最终导致神经元细胞死亡。阿兹海默症表征为与此类型神经退化相关的认知及身体症状。
[0008]据报导在阿兹海默症患者中相对于一般群体以增加的水平出现的另一蛋白质为tau，即神经原纤维缠结的主要成分，其与类淀粉蛋白斑块一起为阿兹海默症的标志特征。tau缠结构成成对出现的直径量测为10nm的异常原纤维，其以80nm的常规周期性按螺旋方式卷绕。神经原纤维缠结内的tau经异常磷酸化(过磷酸化)，其中磷酸酯基团连接至分子上的特异性位点。在阿兹海默症病中，神经原纤维缠结的严重侵犯可见于内嗅皮层的II层神经元、海马体(杏仁核)的CA1及海马下脚体区，及新皮层的更深层(III、V层及浅表VI)。已知tau病变与认知减退相关。
[0009]因此，需要预防或治疗阿兹海默症的新疗法及试剂，尤其是能够对患者中所存在的Aβ及Tau产生免疫反应的疗法及试剂。
[0010]专利技术概述
[0011]在一些实施例中，本专利技术是关于一种多肽，其包括包含来自SEQ ID NO:01的残基1至10的3至10个氨基酸的第一肽与包括来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸的第二肽，该第一肽与第二肽连接。举例而言，第二肽可来自tau(SEQ ID NO:02的残基244至372)的微管结合区(MTBR)。第一肽可为第二肽的N端或第一肽可为第二肽的C端。另外，第一肽可包括SEQ ID NO:3至38或SEQ ID NO:1002至1057中的一者的氨基酸序列且第二肽可包括SEQ ID NO:39
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56、83
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86或146
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996中的一者的氨基酸序列。举例而言，第一多肽可为DAEFRHD(SEQ ID NO:06)、DAEFR(SEQ ID NO:08)或EFRHD(SEQ ID NO:21)，且第二多肽可为5至13个氨基酸，例如QIVYKPV(SEQ ID NO:39)、EIVYKSV(SEQ ID NO:42)、EIVYKSP(SEQ ID NO:43)、EIVYKPV(SEQ ID NO:44)、NIKHVP(SEQ ID NO:48)、VKSKIGST(SEQ ID NO:801)、SKIGSTEN(SEQ ID NO:817)、TENLKHQP(SEQ ID NO:695)、ENLKHQPG(SEQ ID NO:689)、SKIGSTDNIKH(SEQ ID NO:985)、SKIGSKDNIKH(SEQ ID NO:986)或SKIGSLDNIKH(SEQ ID NO:988)。
[0012]在其他实施例中，第一肽及第二肽可由可裂解接头连接，该可裂解接头可为氨基酸序列。若存在，可裂解肽接头的长度可为1至10个氨基酸。在一些实施例中，接头包含约1至10个氨基酸、约1至9个氨基酸、约1至8个氨基酸、约1至7个氨基酸、约1至6个氨基酸、约1至5个氨基酸、约1至4个氨基酸、约1至3个氨基酸、约2个氨基酸或一个(1个)氨基酸。在一些实施例中，可裂解肽接头是1个氨基酸、2个氨基酸、3个氨基酸、4个氨基酸、5个氨基酸、6个氨基酸、7个氨基酸、8个氨基酸、9个氨基酸或10个氨基酸。举例而言，接头可为精胺酸
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精胺酸(Arg
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Arg)、精胺酸
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缬胺酸
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精胺酸
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精胺酸(Arg
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Val
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Arg
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Arg(SEQ ID NO:69))、缬胺酸
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瓜胺酸(Val
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Cit)、缬胺酸
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精胺酸(Val
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Arg)、缬胺酸
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赖氨酸(Val
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Lys)、缬胺酸
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丙胺酸(Val
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Ala)、苯丙胺酸
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赖氨酸(Phe
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Lys)、甘胺酸
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丙胺酸
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甘胺酸
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丙胺酸(Gly
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Ala
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Gly
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Ala；SEQ ID NO:80)、Ala
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Gly
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Ala
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Gly(SEQ ID NO:81)或Lys
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Gly
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Lys
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Gly(SEQ ID NO:82)。在特定实施例中，多肽可为DAEFRHDRRQIVYKPV(SEQ ID NO:57)、DAEFRHDRREIVYKSV(SEQ ID NO:5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，其包含含有来自SEQ ID NO:01的残基1至10的3至10个氨基酸的第一肽与包含来自SEQ ID NO:02的残基244至400的3至13个氨基酸的第二肽，所述第一肽与所述第二肽连接。2.如权利要求1的多肽，其中所述第二肽来自tau的微管结合区(MTBR)(SEQ ID NO:02的残基244至372)。3.如权利要求1的多肽，其中所述第一肽为所述第二肽的N端。4.如权利要求1的多肽，其中所述第一肽为所述第二肽的C端。5.如权利要求1至4中任一项的多肽，其中：(a)所述第一肽包含选自由以下组成的群的氨基酸序列：DAEFRHDSGY(SEQ ID NO:03)、DAEFRHDSG(SEQ ID NO:04)、DAEFRHDS(SEQ ID NO:05)、DAEFRHD(SEQ ID NO:06)、DAEFRH(SEQ ID NO:07)、DAEFR(SEQ ID NO:08)、DAEF(SEQ ID NO:09)、DAE(SEQ ID NO:10)、AEFRHDSGY(SEQ ID NO:11)、AEFRHDSG(SEQ ID NO:12)、AEFRHDS(SEQ ID NO:13)、AEFRHD(SEQ ID NO:14)、AEFRH(SEQ ID NO:15)、AEFR(SEQ ID NO:16)、AEF(SEQ ID NO:17)、EFRHDSGY(SEQ ID NO:18)、EFRHDSG(SEQ ID NO:19)、EFRHDS(SEQ ID NO:20)、EFRHD(SEQ ID NO:21)、EFRH(SEQ ID NO:22)、EFR(SEQ ID NO:23)、FRHDSGY(SEQ ID NO:24)、FRHDSG(SEQ ID NO:25)、FRHDS(SEQ ID NO:26)、FRHD(SEQ ID NO:27)、FRH(SEQ ID NO:28)、RHDSGY(SEQ ID NO:29)、RHDSG(SEQ ID NO:30)、RHDS(SEQ ID NO:31)、RHD(SEQ ID NO:32)、
HDSGY(SEQ ID NO:33)、HDSG(SEQ ID NO:34)、HDS(SEQ ID NO:35)、DSGY(SEQ ID NO:36)、DSG(SEQ ID NO:37)，及SGY(SEQ ID NO:38)；及(b)所述第二肽包含选自由以下组成的群的氨基酸序列：QIVYKPV(SEQ ID NO:39)、QIVYKP(SEQ ID NO:40)、QIVYKSV(SEQ ID NO:41)、EIVYKSV(SEQ ID NO:42)、QIVYKS(SEQ ID NO:83)、EIVYKSP(SEQ ID NO:43)、EIVYKS(SEQ ID NO:84)、EIVYKPV(SEQ ID NO:44)、EIVYKP(SEQ ID NO:85)、IVYKSPV(SEQ ID NO:45)、IVYK(SEQ ID NO:46)、CNIKHVPG(SEQ ID NO:86)、CNIKHVP(SEQ ID NO:47)、NIKHVP(SEQ ID NO:48)、HVPGGG(SEQ ID NO:49)、HVPGG(SEQ ID NO:50)、HKPGGG(SEQ ID NO:51)、HKPGG(SEQ ID NO:52)、KHVPGGG SEQ ID NO:53)、KHVPGG(SEQ ID NO:54)、HQPGGG(SEQ ID NO:55)、HQPGG(SEQ ID NO:56)、VKSKIGST(SEQ ID NO:801)、SKIGSTEN(SEQ ID NO:817)、TENLKHQP(SEQ ID NO:695)、ENLKHQPG(SEQ ID NO:689)、SKIGSTDNIKH(SEQ ID NO:985)、SKIGSKDNIKH(SEQ ID NO:986)、SKIGSLDNIKH(SEQ ID NO:988)，及SEQ ID NO:146
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996。6.如权利要求1至5中任一项的多肽，其中所述第一肽及所述第二肽由可裂解接头连接。
7.如权利要求6的多肽，其中所述可裂解接头包含氨基酸序列。8.如权利要求7的多肽，其中所述氨基酸序列包含精胺酸
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精胺酸(Arg
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Arg)、精胺酸
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缬胺酸
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精胺酸
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精胺酸(Arg
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Val
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Arg
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Arg(SEQ ID NO:69))、缬胺酸
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瓜胺酸(Val
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Cit)、缬胺酸
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精胺酸(Val
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Arg)、缬胺酸
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赖氨酸(Val
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Lys)、缬胺酸
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丙胺酸(Val
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Ala)、苯丙胺酸
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赖氨酸(Phe
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Lys)、甘胺酸
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丙胺酸
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甘胺酸
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丙胺酸(Gly
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Ala
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Gly
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Ala；SEQ ID NO:80)、丙胺酸
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甘胺酸
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丙胺酸
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甘胺酸(Ala
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Gly
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Ala
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Gly；SEQ ID NO:81)或赖氨酸
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甘胺酸
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赖氨酸
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甘胺酸(Lys
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Gly
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Lys
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Gly；SEQ ID NO:82)。9.如权利要求1至8中任一项的多肽，其进一步包含在所述多肽的C端部分或所述多肽的N端部分连接载体的接头。10.如权利要求9的多肽，其中所述接头包含选自由以下组成的群的氨基酸序列：GG、GGG、AA、AAA、KK、KKK、SS、SSS、GAGA(SEQ ID NO:80)、AGAG(SEQ ID NO:81)及KGKG(SEQ ID NO:82)。11.如权利要求1至10中任一项的多肽，其中所述多肽或若存在的所述连接载体的接头进一步包含C端半胱胺酸(C)。12.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第一肽为DAEFRHD(SEQ ID NO:06)。13.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第一肽为DAEFR(SEQ ID NO:08)。14.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第一肽为EFRHD(SEQ ID NO:21)。15.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含5至10个氨基酸。16.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列QIVYKPV(SEQ ID NO:39)。17.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列EIVYKSP(SEQ ID NO:43)。18.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列NIKHVP(SEQ ID NO:48)。19.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列VKSKIGST(SEQ ID NO:801)。20.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列SKIGSTEN(SEQ ID NO:817)。21.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列TENLKHQP(SEQ ID NO:803)。22.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列ENLKHQPG(SEQ ID NO:689)。23.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列SKIGSTDNIKH(SEQ ID NO:985)。24.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列SKIGSKDNIKH(SEQ ID NO:986)。25.如权利要求1至11中任一项的多肽，其中所述第二肽包含氨基酸序列SKIGSLDNIKH(SEQ ID NO:988)。26.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRQIVYKPV(SEQ ID NO:57)的氨基酸序列。
27.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRREIVYKSV(SEQ ID NO:58)的氨基酸序列。28.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRQIVYKPVGGC(SEQ ID NO:59)的氨基酸序列。29.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRQIVYKPVC(SEQ ID NO:60)的氨基酸序列。30.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRQIVYKPVAAC(SEQ ID NO:61)的氨基酸序列。31.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRQIVYKPVKKC(SEQ ID NO:62)的氨基酸序列。32.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRREIVYKSPGGC(SEQ ID NO:63)的氨基酸序列。33.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRREIVYKSPAAC(SEQ ID NO:64)的氨基酸序列。34.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRREIVYKSPC(SEQ ID NO:65)的氨基酸序列。35.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRREIVYKSPKKC(SEQ ID NO:66)的氨基酸序列。36.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRNIKHVPGGC(SEQ ID NO:78)的氨基酸序列。37.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRVKSKIGSTGGC(SEQ ID NO:997)的氨基酸序列。38.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRSKIGSTENGGC(SEQ ID NO:998)的氨基酸序列。39.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRTENLKHQPGGC(SEQ ID NO:999)的氨基酸序列。40.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRENLKHQPGGGC(SEQ ID NO:1000)的氨基酸序列。41.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRSKIGSKDNIKHGGC(SEQ ID NO:1001)的氨基酸序列。42.如权利要求1的多肽，其包含DAEFRHDRRQIVYKPVXXC(SEQ ID NO:70)的氨基酸序列，其中XX及C独立地为视情况选用，且若存在，XX可为GG、AA、KK、SS、GAGA(SEQ ID NO:80)、AGAG(SEQ ID NO:81)或KGKG(SEQ ID NO:82)。43.一种免疫疗法组合物，其包含如权利要求1至42中任一项的多肽，其中所述多肽连接至载体。44.如权利要求22的免疫疗法组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴伯，G金尼，W扎戈，TS尼贾尔，
申请(专利权)人：欧萨尔普罗席纳有限公司，
类型：发明
国别省市：