Caspofungi在制备治疗COVID19引起细胞因子风暴的药物组合物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Caspofungi在制备治疗COVID19引起细胞因子风暴的药物组合物中的应用。本发明专利技术的Caspofungi能够在体内对SARS

【技术实现步骤摘要】
Caspofungi在制备治疗COVID19引起细胞因子风暴的药物组合物中的应用


[0001]本专利技术属于冠状病毒治疗药物
，具体涉及Caspofungi在制备治疗COVID19 引起细胞因子风暴的药物组合物中的应用。

技术介绍

[0002]人类冠状病毒是一类带有囊膜的正义RNA病毒，可引起人类高致病性疾病，临床症状表现为从轻微的普通感冒到急性呼吸窘迫综合症和死亡。过去二十年爆发的三种高致病性人类冠状病毒：严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
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CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)和SARS
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CoV
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2，展现了人类冠状病毒的大流行潜力。SARS
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CoV
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2可以引起上、下呼吸道感染，常伴有发热、咳嗽和嗅觉和味觉丧失，而部分患者出现了更严重的症状，包括全身性炎症、组织损伤、急性呼吸窘迫综合征、血栓栓塞并发症、心脏损伤和/或细胞因子风暴，甚至导致死亡。
[0003]其中，细胞因子风暴是在SARS
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CoV
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感染患者中观察到的关键病理特征之一，在严重的人类冠状病毒(CoV)(如SARS和MERS)感染中很常见。COVID
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19危重患者中存在高水平的细胞因子。其中TNFa、IL6和IL1β主要由先天免疫细胞释放，可能是 SARS
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CoV
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2感染晚期患者中细胞因子释放综合征和严重全身炎症反应的主要驱动因素之一。而CCL2/3/5、CXCL8/9/10、IFN
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γ、TNFα、IL1β、IL1RA、IL6、IL7、IL8、IL12、 IL33、粒细胞/粒细胞
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巨噬细胞集落刺激因子(G
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CSF和GM
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CSF)、血管内皮生长因子A (VEGFA)和血小板衍生生长因子亚基B(PDGFB)等趋化因子和细胞因子的升高，进一步导致严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和组织损伤。细胞因子风暴主要由巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞、B细胞和T细胞为主的多种免疫细胞的过度激活产生。虽然树突状细胞和巨噬细胞通过抗原递呈激活的SARS
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CoV
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2特异性T细胞可以在早期介导抗病毒应答，但SARS
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CoV
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2的免疫逃逸能力可能使T细胞难以产生有效的抗病毒应答，重要的是，T细胞介导的炎症和固有免疫细胞的持续激活可能是导致肺部病理和严重病例中出现的继发性并发症的因素。同时研究发现T细胞或B细胞激活很少的患者病情较轻，而CD4
+
T细胞和CD8
+
T细胞过度激活的患者病情更严重，也表明T细胞在介导COVID
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19患者炎症反应的作用。这些证据表明COVID
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19可能是一个免疫相关疾病，成为首个有强有力证据支持使用免疫疗法的严重急性传染病，因此通过免疫调控的治疗方法将对减轻炎症反应、改善患者的生存、降低死亡率有重要作用。
[0004]面对新冠病毒的全球大流行形势，科学家们一直在寻求开发预防、治疗SARS
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CoV
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2 感染的疫苗和有效药物，但目前还没有具体有效的治疗方法。除了疫苗研发外，主要的治疗药物包括抗病毒药物及免疫调节药物。抗病毒药物针对的是病毒感染进入细胞过程中的介导物，包括受体结合域(RBD)/血管紧张素转换酶2(ACE2)、跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)、3C样蛋白酶(M
pro
)、RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)等，通常在疾病早期使用。免疫调节药物通常在疾病晚期使用，用于平衡免疫反应，缓解炎症反应、细胞因子风暴及继发的组织损伤和急性呼吸窘迫综合征等症状。旨在减轻疾病严重程度的治疗方法的研发也是全
球最重要的优先事项。目前使用的免疫调节药物主要包括三类。第一类是以地塞米松为主的皮质类固醇，多项研究表明地塞米松能够降低患者死亡率，特别是对治疗期间病情加重的患者具有显著有益效果。但值得注意的是，皮质类固醇类药物由于广泛的、非特异的免疫抑制作用，可能在治疗早期对患者产生有害作用。第二类是激酶抑制剂，比如JAK抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)。研究表明baracitinib治疗组患者相较于安慰剂组恢复时间更短，并且baracitinib治疗能够降低患者死亡率，在需要高流量氧气或无创通气的亚组中效果更为明显。FDA最近批准baracitinib用于紧急治疗COVID
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19。另外，一种胞质多酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)也在荷兰一项针对400名COVID
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19 住院患者的临床试验中发现具有较好的效果，但是这些发现需要后续试验来验证，并判断哪些患者可能受益于伊马替尼治疗。在研的其他激酶抑制剂包括Bruton
’
s酪氨酸激酶抑制剂(如ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib)、磷脂酰肌醇
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3激酶(PI3K)/雷帕霉素(mTOR) 抑制剂(如duvelisib、temsirolimus)，以及JAK抑制剂(如ruxolitinib、tofacitinib)。除了部分酪氨酸激酶抑制剂展现出的有益效果外，前期研究已表明酪氨酸激酶的多效性(可以阻断细胞因子信号通路和许多免疫效应因子通路)，以及大部分酪氨酸激酶抑制剂众所周知的临床安全性，说明酪氨酸激酶抑制剂是一个很有潜力的COVID
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19治疗方法。第三类是靶向细胞因子的药物，这类药物目前以抗IL1和IL6为主。IL1和IL6均可引起局部效应，如巨噬细胞激活、内皮渗漏和液体外渗，以及全身效应。但是有两项研究发现，IL1 抑制剂anakinra的治疗并未产生显著的效果。而随后的进一步研究发现，anakinra对血浆高可溶性尿激酶纤溶酶原受体(suPAR)的患者有效，因此anakinra的应用需在suPAR含量指导下进行。另外，IL1β阻断剂canakinumab在试验中也没有产生明显效果。相比之下，IL6的阻断疗法似乎更有效。其中托珠单抗(tocilizumab)和salilumab在临床试验中都表现出降低死亡率、改善患者生存的作用。除IL1
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IL6轴的促炎细胞因子外，其他促炎细胞因子也参与了COVID
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19介导的炎症。临床试验表明抗GM
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CSF抗体otilimab对70 岁以上老人有显著效果，但需要注意的是这种年龄依赖性提示其对年轻病人可能产生副反应。另外抗TNF疗法目前也在进行临床试验(NCT04705844)。针对COVID
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19的细胞因子靶向治疗策略似乎是一种有吸引力的方法，但考虑到COVID
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19介导的炎症反应具有复杂性，而细胞因子特异性靶向治疗效果较为单一，因此可能需本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Caspofungi在制备治疗COVID19引起细胞因子风暴的药物组合物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述细胞因子风暴中的炎症因子至少含有CCL3、CCL4、CCL5、CKC12、IL1β、IL2、IL4、IL5、IL6、IL8、IP10、IL10、IL13、IL18、GM
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CSF、IFNβ、IFN、TNFα、TNFβ、CXCL12、LTA、IL22和IL21。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述细胞因子风暴中的炎症因子由CCL3、CCL4、CCL5、CKC12、IL1β、IL2、IL4、IL5、IL6、IL8、IP10、IL10、IL13、IL18、GM
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CSF、IFNβ、IFN、TNFa、TNFβ、CXCL12、LTA、IL22和IL21组成。...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文，夏琳，胡雅泓，刘珺懿，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：