HDAC6抑制剂和显像剂制造技术

本申请涉及HDAC6抑制剂和显像剂。本文中提供对于结合至一种或多种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)有用的化合物。本申请进一步提供作为用于HDAC的正电子发射断层扫描显像的放射性示踪剂有用的放射性标记的化合物。还提供了用于制备未标记的和标记的化合物的方法、诊断方法以及治疗与HDAC相关的疾病的方法。以及治疗与HDAC相关的疾病的方法。以及治疗与HDAC相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
HDAC6抑制剂和显像剂
[0001]本申请是申请日为2018年4月11日、申请号为201880038278.4、专利技术名称为“HDAC6抑制剂和显像剂”的中国专利申请的分案申请。
[0002]联邦政府赞助的研究或开发
[0003]本专利技术在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号R01 NS099250下由政府支持完成。政府有本专利技术中的某些权利。
[0004]相关申请的交叉引用
[0005]本申请要求2017年4月11日提交的美国临时申请序号62/484,207的优先权，其公开以其整体通过参考引入本文。


[0006]本申请提供对于抑制组蛋白去乙酰化(HDAC)酶有用的化合物。本申请进一步提供对于治疗与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达水平和/或活性相关的疾病有用的化合物(例如，标记的或未标记的化合物)和使用放射性标记的化合物使HDAC酶显像的方法。

技术介绍

[0007]组蛋白去乙酰化酶(HDACs)为染色质修饰酶(chromatin modifying enzyme)的家族，其调节DNA包装、基因表达并且经由在有机体水平的行为变化与从在细胞水平的分化至较高级的脑功能的生物学功能相关联。证据越来越多地支持靶向表观遗传机制(epigenetic mechanism)和染色质介导的神经可塑性(neuroplasticity)可以改善对于神经精神病学疾病的治疗。

技术实现思路

[0008]本申请特别提供式I的化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐，其中：
[0011]X1为
‑
N(R
N
)
‑
或
‑
CH(R
C
)
‑
；
[0012]X2为CR2或N；
[0013]X3为CR3或N；
[0014]R
N
选自由H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基组成的组；
[0015]R
C
选自由H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基组成的组；
[0016]L1为键或者选自由C1‑6亚烷基、连接C3‑
10
环烷基和连接4
‑
10元杂环烷基组成的组，其中4
‑
10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1‑6烷基取代；
[0017]L2为键或者为C1‑6亚烷基；
[0018]R1选自由C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基和C6‑
10
芳基组成的组，其中C3‑
10
环烷基和C6‑
10
芳基各自任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代；
[0019]R2、R3、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和C1‑6卤代烷基组成的组。
[0020]在一些实施方案中，X1为
‑
N(R
N
)
‑
。在一些实施方案中，R
N
选自由H和甲基组成的组。
[0021]在一些实施方案中，X1为
‑
CH(R
C
)
‑
。在一些实施方案中，R
C
为H。
[0022]在一些实施方案中，L1为键。在一些实施方案中，L1选自由C1‑6亚烷基、连接C3‑
10
环烷基和连接4
‑
10元杂环烷基组成的组，其中4
‑
10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1‑6烷基取代。在一些实施方案中，L1选自由以下组成的组：亚甲基、
[0023][0024]其中：
[0025]表示L1与X1之间的键；并且
[0026]‑‑‑‑
表示L1与R1之间的键。
[0027]在一些实施方案中，L2为键。在一些实施方案中，L2为亚甲基。
[0028]在一些实施方案中，R1选自由C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C6‑
10
环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代。在一些实施方案中，R1选自由甲基、甲氧基、环己基、金刚烷基、降冰片基、苯基和3
‑
氟苯基组成的组。
[0029]在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，X2为CR2。在一些实施方案中，R2为H或F。在一些实施方案中，R2为F。
[0030]在一些实施方案中，X3为N。在一些实施方案中，X3为CR3。在一些实施方案中，R3为H或F。在一些实施方案中，R3为H。
[0031]在一些实施方案中，X2和X3各自为N。在一些实施方案中，X2为CR2并且X3为CR3。在一些实施方案中，R2为F并且R3为H。
[0032]在一些实施方案中，R4为H或CF3。在一些实施方案中，R4为H。
[0033]在一些实施方案中，R5为H或CF3。
[0034]在一些实施方案中，R5为H。
[0035]在一些实施方案中，R2为F并且R3、R4和R5各自为H。
[0036]在一些实施方案中：
[0037]X1为
‑
N(R
N
)
‑
或
‑
CH2‑
；
[0038]X2为CR2或N；
[0039]X3为CR3或N；
[0040]R
N
选自由H和甲基组成的组；
[0041]L1为键或者选自由C1‑3亚烷基、连接C6‑
10
环烷基和连接4
‑
10元杂环烷基组成的组，其中4
‑
10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1‑3烷基取代；
[0042]L2为键或亚甲基；
[0043]R1选自由C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C6‑
10
环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或
2个独立选择的卤素基团取代；
[0044]R2选自由H和卤素组成的组；并且
[0045]R3、R4和R5各自为H。
[0046]在一些实施方案中：
[0047]X1为
‑
N(R
N
)
‑
或
‑
CH2‑
；
[0048]X2为CR2或N；
[0049]X3为CR3或N；
[0050]R
N
选自由H和甲基组成的组；
[0051]L1为键或者选自由以下组成的组：亚甲基、
[0052][0053]其中：
[0054]表示L1与X1之间的键；并且
[0055]‑‑‑‑
表示L1与R1之间的键；
[0056]L2为键或亚甲基；
[0057]R1选自由C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C6‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种显像组合物，其包括下式的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐：2.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括所述放射性标记的化合物和下式的化合物的混合物：3.根据权利要求2所述的组合物，其进一步包括一种或多种药学上可接受的载体。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的组合物，其中将所述组合物配制为无菌可注射溶液。5.根据权利要求1所述的组合物，将其配制为静脉内脑透过性正电子发射断层扫描(PET)放射性配体显像组合物，所述组合物包括下式的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐：6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述放射性标记的化合物通过如下方法获得，所述方法包括使酚前体化合物与空气稳定的钌络合物接触的步骤。7.根据权利要求6所述的组合物，其中a.所述酚前体化合物为下式的化合物：和b.所述空气稳定的钌络合物为Ru(cp)(cod)Cl。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述酚前体和所述空气稳定的钌络合物的反应形成下式的η6‑
钌络合物：
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述放射性标记的化合物通过如下方法获得，所述方法进一步包括使用所述η6‑
钌络合物作为洗脱剂从阴离子交换柱或筒洗脱
18
F、以获得下式的
18
F酚前体的步骤：10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述放射性标记的化合物通过如下方法获得，所述方法进一步包括随后的所述
18
F酚前体的酰基转移以获得下式的放射性标记的化合物：11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述放射性标记的化合物通过包括以下步骤的方法获得：使下式的前体化合物或其药学上可接受的盐与空气稳定的钌络合物接触、酰基转移和从阴离子交换柱或筒洗脱
18
F、以获得权利要求1所述的放射性标记的化合物：12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述放射性标记的化合物通过包括以下步骤的方法获得：使下式的前体化合物或其药学上可接受的盐与Ru(cp)(cod)Cl、N,N
‑
双
‑
(2,6
‑
二异丙基)苯基
‑2‑
氯咪唑鎓氯化物和
18
F放射性同位素在有效形成所述放射性标记的化合物的条件下在一个或多个步骤中接触：
13.根据权利要求5所述的组合物，所述放射性标记的化合物通过包括以下步骤的方法获得：a.使下式的酚前体化合物与Ru(cp)(cod)Cl接触；b.在洗脱剂中使用由步骤(a)得到的化合物从阴离子交换柱或筒洗脱
18
F...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：