酰胺官能团中的稳定重同位素及其用途制造技术

提供了包含用于调节药物或前药的药代动力学谱、代谢谱和/或递送效率的稳定重同位素富集酰胺官能团的同位素富集化合物，以及其治疗性或预防性效力和/或者不良作用。还提供了包含同位素富集酰胺的药物和前药用于治疗或预防疾病状态和病症的用途。(I)预防疾病状态和病症的用途。(I)预防疾病状态和病症的用途。(I)预防疾病状态和病症的用途。(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰胺官能团中的稳定重同位素及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年3月25日提交的美国申请no.62/994,378的优先权权益，其全部内容在此通过引用并入。


[0003]本公开内容涉及包含用于调节化合物(例如药物或前药)的药代动力学谱、代谢谱和/或递送效率的稳定重同位素富集酰胺官能团的同位素富集化合物，并且涉及其治疗性和预防性用途。

技术介绍

[0004]酰胺(amide)，也称为酰胺(acid amide)，是具有官能团R
m
E(O)
n
NR1R2的化合物，其中R、R1和R2是氢(H)或有机基团。最常见的酰胺是甲酰胺(有机酰胺)，其中m为1、E为碳(C)并且n为1。已知许多其他重要类型的酰胺，包括磷酰胺(例如，其中m为1、E为磷(P)并且n为2，以及相关化合物)和磺酰胺(例如，其中m为1、E为硫(S)并且n为2，以及相关化合物)(参见IUPAC，化学术语纲要(Compendium of Chemical Terminology)，第2版(“金色书(Gold Book)”)，1997)。另一类酰胺是膦酰胺。
[0005]在结构上，化合物中的酰胺键联可如下表示：
[0006][0007]其分别是指甲酰胺、磷酰胺、膦酰胺和磺酰胺；其中R、R1、R2和R3是氢或者有机基团例如烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或其组合，不具有或具有另外的取代基。
[0008]在通常的命名法中，将术语“酰胺”添加至酸名称的词干中。例如，来源于乙酸的酰胺被命名为乙酰胺(CH3CONH2)。IUPAC建议将这种化合物命名为乙酰胺(ethanamide)，但很少遇到这种及相关的正式名称。当酰胺来源于伯胺或仲胺时，名称中首先指明氮上的取代基。因此，由二甲胺与乙酸形成的酰胺是N,N
‑
二甲基乙酰胺(CH3CONMe2)。环状酰胺被称为内酰胺；它们必须是仲酰胺或叔酰胺。由
–
P(O)2NR1R2和
–
SO2NR1R2组成的官能团分别是膦酰胺和磺酰胺(参见IUPAC,有机化学命名法(Nomenclature of Organic Chemistry),第A、B、C、D、E、F和H节,Pergamon出版社,Oxford,1979.Rules C
‑
821:Amides and Imides)。
[0009]酰胺是重要的官能团，其存在于许多类型的药物，例如局部麻醉剂、抗心律失常剂和其他中。酰胺也是蛋白质和肽类药物产品中的关键连接部分(DeRuiter,J.,Principles of Drug Action 1,Spring 2005,Amides,http://www.auburn.edu/～deruija/pda1_amides.pdf)。此外，上个世纪开发的许多药物都是胺的前药，这强调了其在医学领域的重要性。现在广泛接受的是胺前药在药物靶向中可发挥重要作用，并且胺前药通常是将药物以稳定形式递送至其靶位点的初始化合物。胺前药通常通过氮原子与附近原子的分子键联
来分类。包含胺的前药表现出多种基本官能团和键联，例如酰胺前药、偶氮键联前药、脂质肽前药等(Chandy,A.,et al.,Med.Chem.Drug Discov.,2013,4(2),108
‑
126；Simpl
í
cio,A.L.,et al.,Molecules,2008,13,519
‑
547)。
[0010]例如，大量抗癌剂具有酰胺键联(例如，参见Mohammed,Y.H.E.and Khanum,S.A.,Int.J.of Pharma and Bio Sci.(2018),9(2),94
‑
124；Wang,B,et al.,Drug Delivery,第2版,2016,475
‑
502.)。作为一个具体实例，阿培利司(Alpelisib)(以前称为BYL719，或N
‑
(4
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟
‑
1,1
‑
二甲基乙基)
‑4‑
吡啶基)
‑2‑
噻唑基)氨基羰基
‑
L
‑
脯氨酰胺)是临床上研究的用于治疗一些癌症的α特异性PI3K(磷酸肌醇3
‑
激酶)抑制剂(https://www.cancertherapyadvisor.com/breast
‑
cancer/novel
‑
agents
‑
for
‑
endocrine
‑
resistant
‑
breast
‑
cancer/article/508600/；也在美国专利No.8,476,268和8,227,462中进行了描述)。最近在针对PIK3CA改变的转移性乳腺癌的SOLAR
‑
1试验中表明了阿培利司(PIQRAY
TM
)用于治疗乳腺癌的效力。还在患有晚期实体瘤的患者中对所述化合物进行了临床研究(Ando,Y.,et al.,Cancer Science,2019,110:1021
‑
1031)。
[0011]另一类型的包含酰胺官能团的药物是RNA干扰(RNA interference，RNAi)治疗剂。多于20种基于RNAi的治疗目前处于临床试验中，并且来自这些试验的阳性结果有助于加强进一步尝试以开发临床相关的RNAi治疗(Bobbin&Rossi,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2016,56:103
–
22)。这样的正在开发的新的治疗剂包括用于治疗疾病的siRNA缀合物(Weingaertner&Bethge,(2019),WO2019193144；Bethge,et al.,(2019),WO2019193189；Zhang,et al.,(2019),WO2019105437；Zhang,et al.,(2019),WO2019105414；Nair,et al.,(2019),WO2019217459；Nair,et al.,(2015)US2015/0196655；Muthiah,et al.,(2015)WO2015006740)。合成的小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)可通过由内源性RNA干扰(RNAi)途径介导的转录后基因沉默来抑制致病基因的表达。siRNA具有巨大的治疗潜力，但有效递送至靶细胞或器官仍然是挑战。小分子化合物与siRNA的共价缀合已被用于避免因使用基于非病毒载体、颗粒或赋形剂的递送系统而产生的副作用。例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I同位素富集化合物，或者其可药用盐、酯、水合物、螯合物或溶剂合物：其中：n是选自1至3的整数；是具有一种或更多种选自
18
O、
17
O、
13
C和
15
N的稳定重同位素的同位素富集的酰胺官能团；R是选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环的有机部分，其中R是经取代的或未经取代的；并且R1和R2独立地是氢或选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基、酰基和烷基硫基的有机部分，其中R1和R2独立地是经取代的或未经取代的；前提是
‑
NR1R2部分不是3
‑
磺基
‑1‑
丙基氨基部分。2.权利要求1所述的同位素富集化合物，其中所述式I同位素富集化合物是包含一个、或两个、或三个重同位素富集酰胺官能团的药物和/或前药，所述药物和/或前药从而是重同位素富集的。3.权利要求1或2所述的同位素富集化合物，其中所述重同位素富集酰胺官能团富集有
18
O、
17
O或
18
O和
17
O的混合物。4.权利要求1至3中任一项所述的同位素富集化合物，其中所述重同位素富集酰胺官能团富集有
13
C或
15
N。5.权利要求1至4中任一项所述的同位素富集化合物，其中n为1。6.权利要求1至5中任一项所述的同位素富集化合物，其中R不是稠合芳基或稠合杂芳基。7.权利要求1至5中任一项所述的同位素富集化合物，其中R是烷基、环烷基或杂环烷基，其中R是经取代的或未经取代的。8.权利要求1至6中任一项所述的同位素富集化合物，其中R不是2
‑
经取代的1H
‑
吲唑
‑7‑
基。9.权利要求1至8中任一项所述的同位素富集化合物，其中R是经取代的或未经取代的杂环烷基。10.权利要求1至9中任一项所述的同位素富集化合物，其中R1是氢并且R2独立地是氢或选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷氧基、酰基和烷基硫基的有机部分，其中R2是经取代的或未经取代的。11.权利要求1至10中任一项所述的同位素富集化合物，其中R1是氢并且R2是烷基、烷基硫基或芳基，其中R2是经取代的或未经取代的。12.权利要求1至11中任一项所述的同位素富集化合物，其中R1是氢并且R2是烷基。13.权利要求12所述的同位素富集化合物，其中R2是C1‑6烷基。14.权利要求1至10中任一项所述的同位素富集化合物，其中R1和R2是氢。
15.权利要求1至14中任一项所述的同位素富集化合物，其中R是N
‑
((4
‑
甲基
‑5‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟
‑
1,1
‑
二甲基乙基)
‑4‑
吡啶基)
‑2‑
噻唑基)氨基羰基)
‑
吡咯烷
‑2‑
基，或以下有机部分：并且所述同位素富集化合物是式II化合物，或者其可药用盐、酯、水合物、螯合物或溶剂合物：其中R1和R2是氢或选自酰基、羰基、硫代羰基和氨基甲酰基的保护基。16.权利要求15所述的同位素富集化合物，其中R1和R2是氢。17.权利要求15或16所述的同位素富集化合物，其中所述重同位素富集酰胺官能团富集有一种或更多种选自
18
O、
17
O、
13
C和
15
N的稳定重同位素。18.权利要求17所述的同位素富集化合物，其中所述重同位素富集酰胺官能团富集有
18
O。19.权利要求1所述的同位素富集化合物，其中所述同位素富集化合物是式III化合物，或者其可药用盐、酯、水合物、螯合物或溶剂合物：其中是富集有一种或更多种选自
18
O、
17
O、
13
C和
15
N的稳定重同位素的酰胺官能团；并且NSAID是非甾体抗炎药的剩余有机部分，其与其所连接的游离羧酸基一起形成非甾体抗炎药化合物。20.同位素富集化合物，所述同位素富集化合物包含重同位素富集酰胺官能团，所述同位素富集化合物是以下或者其可药用盐、酯、水合物、螯合物或溶剂合物：
21.权利要求1所述的同位素富集化合物，其中所述同位素富集化合物是阿培利司
‑
18
O1。22.同位素富集化合物，所述同位素富集化合物是以下或者其可药用盐、酯、水合物、螯合物或溶剂合物：23.权利要求1至22中任一项所述的同位素富集化合物，其中所述同位素富集化合物中的重同位素富集水平为约5％或更多、约10％或更多、约20％或更多、约50％或更多、约75％或更多、约90％或更多、约95％或更多、或者100％。24.权利要求1至22中任一项所述的同位素富集化合物，其中所述同位素富集化合物中的同位素富集水平为约90％或更高、约91％或更高、约92％或更高、约93％或更高、约94％或更高、约95％或更高、约96％或更高、约97％或更高、约98％或更高、约99％或更高、或者100％，任选地使用质谱进行确定。25.权利要求1至22中任一项所述的同位素富集化合物，其中所述同位素富集化合物中的同位素富集水平为约94％或更高或者约95％或更高。26.药物组合物，其包含权利要求1至25中任一项所述的同位素富集化合物以及可药用载体。27.权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物为适合于经口施用的形式。28.权利要求26或27所述的药物组合物，其中所述组合物为以下形式：硬壳明胶胶囊剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕佳声，顾家敏，吉祥，朱冬青，贺小林，孔宪起，
申请(专利权)人：上海君实生物医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：