一种氨苄西林钠原粉及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氨苄西林钠原粉及其制备方法，氨苄西林钠原粉粒度均一，流动性好，其比容为1.8

【技术实现步骤摘要】
一种氨苄西林钠原粉及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，尤其是一种氨苄西林钠原粉及其制备方法。

技术介绍

[0002]氨苄西林钠为第一代光谱半合成青霉素，它具有低毒、广谱、高效和价廉等优点，在临床方面得到了广泛的应用。氨苄西林钠可通过抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对革兰阳性球菌和杆菌的抗菌作用基本与青霉素相同，部分革兰阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等亦对本品敏感，在临床上主要用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿系统感染、软组织感染以及脑膜炎、败血症、心内膜炎等。
[0003]目前，工业化生产氨苄西林钠的方法有三种：冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶媒结晶法。其中，冷冻干燥法由于生产成本低，过去在国内外被普遍采用，但其产品由于需快速低温冷冻，放置时间或冻结时间稍长易造成制品杂质急剧增长，现在很少使用。喷雾干燥法由于氨苄西林钠在碱性条件下受热，易发生降解，使得产品质量较差，因此大部分生产厂家也已停用。
[0004]溶媒结晶法是利用复分解反应原理，将氨苄西林溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的成盐剂，在溶剂中结晶得到成品。因其制备的氨苄西林钠质量优于其他两种方法，该方法被广泛应用。但由于溶媒结晶影响因素如溶液初始浓度、加料方式、溶媒种类、溶析剂流加速率等对产品的质量(粒度分布、流动性、纯度等)以及反应时间均有较大影响。目前国内企业采用溶媒结晶法生产氨苄西林钠普遍存在产品聚结、粒度分布不均匀、反应周期长等问题。
[0005]CN101486717A公开了一种溶媒结晶法制备氨苄西林的方法，该方法的主要溶媒为二氯甲烷，其制备的氨苄西林钠质量稳定，一定程度上改善了晶体形态，但该方法在制备过程中结晶时间长达90~150分钟，大大延长反应周期，且在生产中有出现针状晶体的风险，导致产品流动性变差，分装效率降低。
[0006]CN103467493A公开了一种无水氨苄西林的制备方法，该方法采用溶媒共热通过温度控制达到除去氨苄西林分子间结晶水的目的，解决了无定形粉末由于静电作用导致易于飞散而难分装的问题。但该方法使用的脱水装置为搪瓷罐，属于传统的釡式反应器，反应器中物料浓度和温度处处相等，存在不同停留时间物料的混合，即返混程度最大，但其换热面积小，传热效率低，反应温度不易控制，导致氨苄西林料浆升温速度缓慢，操作周期变长。并且，该方法中经脱水溶媒洗涤后的氨苄西林湿粉需在45
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50℃温度下真空干燥40
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60分钟，不仅延长反应时间，而且进一步增加了杂质增长的风险。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种氨苄西林钠原粉及其制备方法。本专利技术氨苄西林钠原粉粒度均一性，流动性好。其制备方法一方面可进一步提高氨苄西林钠的成品质量；另一方面
可降低反应周期，简化操作过程，使生产工艺更易于控制。
[0008]本专利技术的目的是这样实现的：一种氨苄西林钠原粉，所述原粉比容为1.8
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1.9cm3/g，其休止角均值为25
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28度。
[0009]本专利技术还公开了一种所述氨苄西林钠钠原粉的制备方法，具体包括以下步骤：（a）制备氨苄西林胺盐溶液：将氨苄西林料浆注入螺旋管式反应器进行脱水，脱水后经抽滤得无水氨苄西林湿粉；控制温度35
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40℃，向无水氨苄西林湿粉中加入复合溶媒，滴加二异丙胺进行溶解反应，搅拌至溶液澄清，即得氨苄西林胺盐溶液；该工序中苄西林料浆的组分为氨苄西林三水酸和含水8
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15wt%的异丙醇水溶液，其配比为1kg：（5
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6）L，优选1kg：5L。
[0010]为了进一步保证所制产品具有良好的晶型，并促进后序结晶反应的进行，该工序在对氨苄西林料浆脱水时，温度控制在80
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85℃。并且，脱水后先向无水氨苄西林湿粉中加入复合溶媒，将无水氨苄西林湿粉均匀分散在溶剂中，然后滴加二异丙胺进行溶解反应。其中，复合溶媒为乙酸乙酯和异丙醇的混合溶媒，其体积比为1:1；氨苄西林湿粉与二异丙胺的摩尔比为1:2.9，氨苄西林湿粉与复合溶媒的用量比为1kg：10.6L。
[0011]（b）制备异辛酸钠溶液：将异辛酸钠溶解于乙酸乙酯中，将所得到的异辛酸钠溶液无菌过滤至结晶区的储罐中备用，其中，异辛酸钠与乙酸乙酯的配比为1kg：3.7
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4L，优选1kg：3.7 L。
[0012]（c）结晶：搅拌状态下，按3.25
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6.5L/min的流加速度将b>工序中所制备的异辛酸钠溶液流加入a>工序所制备的胺盐溶液中，控制温度：35
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40℃，进行析晶，搅拌转速：100
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150rpm，搅拌时间：10
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20min；待异辛酸钠溶液流加结束后，进行养晶，调整搅拌转速至100
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120rpm，养晶10
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20min。
[0013]该工序中氨苄西林胺盐溶液与异辛酸钠溶液的摩尔比为 1:1.4。
[0014]所述结晶条件，优选为：结晶温度40℃，析晶时，搅拌转速150rpm，搅拌时间10min；养晶时，搅拌转速100rpm，养晶15min。
[0015]（d）结晶反应结束后，滤出产物，用a>工序中的复合溶媒洗涤结晶物1
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3次，后干燥即得氨苄西林钠盐。
[0016]优选的，该工序所述复合溶媒洗涤结晶物的次数为3次。
[0017]此外，本专利技术a>工序中所述螺旋管式反应器的主体为双层螺旋管结构，螺旋管的内层上端为进料口1，内层下端为出料口4；螺旋管的外层下端为进水口2，外层上端为出水口2；脱水时，在外层注入80~85℃的热水，在内层注入待脱水的氨苄西林料浆；在螺旋管的外层壁外侧设置有保温层。
[0018]优选的，螺旋管管道外层壁厚10mm，内层壁厚7mm，管道外径140mm，管道内径100mm，管道总长50m。
[0019]优选的，保温层材料为橡塑管壳。
[0020]优选的，螺旋管相邻管上下等距，且相邻两管之间的距离与管道外径相同。
[0021]优选的，螺旋管管道使用316L不锈钢。
[0022]优选的，所述出料口连接抽滤罐。
[0023]该螺旋管式反应器能够保证每一部分的氨苄西林料浆在螺旋管内均能受热均匀，管道的传热面积大，传热系数高，极大地缩短了脱水时间，为后续生产环节快速提供物料。
[0024]本专利技术的创新之处表现在以下几个方面：（1）本专利技术采用溶媒法制备氨苄西林钠，以乙酸乙酯与异丙醇的混合溶液作为复合溶媒，配合特定的工艺参数，来对氨苄西林钠的晶体构象以及结晶体系的热力学状态和溶解度产生影响，所得氨苄西林钠原粉比容为1.8
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1.9cm3/g，休止角均值为25
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28度，具有粒度分布均一、流动性好、易于分装本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨苄西林钠原粉，其特征在于，原粉比容为1.8
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1.9cm3/g，其休止角均值为25
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28度。2.权利要求1所述氨苄西林钠原粉的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：（a）制备氨苄西林胺盐溶液：将氨苄西林料浆注入螺旋管式反应器进行脱水，脱水后经抽滤得无水氨苄西林湿粉；控制温度35
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40℃，向无水氨苄西林湿粉中加入复合溶媒，滴加二异丙胺进行溶解反应，搅拌至溶液澄清，即得氨苄西林胺盐溶液；其中，所述氨苄西林料浆的组分为氨苄西林三水酸和含水8
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15wt%的异丙醇水溶液，其配比为1kg：5
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6L；所述复合溶媒为体积比1:1的乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液；（b）制备异辛酸钠溶液：按1kg：3.7
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4L的配比，将异辛酸钠溶解于乙酸乙酯中，将所得到的异辛酸钠溶液无菌过滤至结晶区的储罐中备用；（c）结晶：搅拌状态下，按32.5
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65L/min的流加速度将b>工序中所制备的异辛酸钠溶液流加入a>工序所制备的氨苄西林胺盐溶液中，控制温度：35
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40℃，进行析晶，搅拌转速：100
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150rpm，搅拌时间：10
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20min；待异辛酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：任卫恩，王秀英，郝小良，严正人，吴浩，崔炎龙，王钽，张联聪，秦宏亮，张海燕，周玉敏，
申请(专利权)人：华北制药集团先泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：