普鲁卡因青霉素及其制备方法、杂质及杂质控制方法技术

本发明专利技术提供了一种普鲁卡因青霉素及其制备方法、杂质及杂质控制方法，所述普鲁卡因青霉素中RRT0.24杂质的含量小于0.13%。所述制备方法为控制所用原料盐酸普鲁卡因中RRT0.24杂质的含量不高于0.05%，所述RRT0.24杂质为2

【技术实现步骤摘要】
普鲁卡因青霉素及其制备方法、杂质及杂质控制方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，具体地说是涉及一种普鲁卡因青霉素及其制备方法、杂 质及杂质控制方法。

技术介绍

[0002]普鲁卡因青霉素，其化学名为：对氨基苯甲酸2
‑
(二乙氨基)乙酯(6R)
‑6‑
(2
‑
苯基乙 酰氨基)青霉烷酸盐一水合物。结构式为：
[0003][0004]普鲁卡因青霉素为青霉素的普鲁卡因盐，其抗菌活性成分为青霉素，为青霉素长效品种。 青霉素通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。制备方法为：青霉素钾溶液与盐酸普鲁卡因 溶液进行复分解反应，经结晶，洗涤，干燥，得普鲁卡因青霉素结晶粉末。
[0005]药物一致性评价，即药品一致性研究，就是仿制药必须和原研药“管理一致性、中间过 程一致性、质量标准一致性等全过程一致”的高标准要求。
[0006]目前，普鲁卡因青霉素中杂质研究还不完善，因此对其杂质组成进行深入研究，对于药 品质量监测及药品的一致性评价具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种普鲁卡因青霉素及其制备方法、杂质及杂质控制方法，以提供 一种质量更高的普鲁卡因青霉素的制备方法，解决现有技术中普鲁卡因青霉素杂质不明确， 质量监测难度大的问题。
[0008]本专利技术技术方案为：一种普鲁卡因青霉素，所述普鲁卡因青霉素中RRT0.24杂质的含量 小于0.13％，所述RRT0.24杂质的结构式如下所示：
[0009][0010]上述普鲁卡因青霉素的制备方法，其是将青霉素钾溶液与盐酸普鲁卡因溶液进行复分解 反应，经结晶、洗涤、干燥后，得到普鲁卡因青霉素结晶粉末，所用盐酸普鲁卡因中RRT0.24 杂质的含量不高于0.05％。
[0011]所述普鲁卡因青霉素结晶粉末中RRT0.24杂质的含量y与盐酸普鲁卡因中RRT0.24
杂质 的含量x之间满足线性关系模型y＝2.4835x，其中模型R2＝0.9546。
[0012]所述制备方法包括：分别配制盐酸普鲁卡因溶液和青霉素钾溶液，然后将盐酸普鲁卡因 溶液流加至青霉素钾溶液中，流加完毕后养晶40
‑
80min，结晶液抽滤后进行洗涤、干燥，即 得普鲁卡因青霉素结晶粉末；其中，所述盐酸普鲁卡因与青霉素钾盐的用量比为15.3g： 18
‑
22g。
[0013]青霉素钾溶液为青霉素钾的磷酸缓冲溶液；在开始流加盐酸普鲁卡因溶液时，向青霉素 钾溶液中加入普鲁卡因青霉素晶种；所述盐酸普鲁卡因溶液浓度为0.20
‑
0.35g/mL，所述青霉 素钾溶液浓度为0.15
‑
0.30g/mL。
[0014]所述流加工艺为：流加速度18
‑
22mL/h，流加5
‑
15min；调节流加速度为30
‑
35mL/h，流 加3
‑
7min；之后每流加3
‑
7min，流速增加12
‑
15mL/h，直至流加结束。
[0015]依次用纯化水、正丁醇、乙酸乙酯对晶体进行洗涤，干燥条件为72
±
2℃真空干燥1
‑
3h。
[0016]一种普鲁卡因青霉素杂质，所述杂质为RRT0.24杂质，中文名为2
‑
{[2
‑
(4
‑
氨基苯甲酰氧 基)乙基](乙基)氨基}乙基
‑4‑
氨基苯甲酸酯，其结构式如下所示：
[0017][0018]上述普鲁卡因青霉素杂质的检测控制方法，其通过检测原料盐酸普鲁卡因中RRT0.24杂 质的含量，对产品普鲁卡因青霉素中RRT0.24杂质的含量进行控制，所述产品普鲁卡因青霉 素中RRT0.24杂质的含量y与原料盐酸普鲁卡因中RRT0.24杂质的含量x之间满足线性关系 模型y＝2.4835x，其中模型R2＝0.9546。
[0019]将盐酸普鲁卡因用水溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相进行梯度洗脱并进行检测， 所述色谱柱为C18柱，检测波长为220
‑
230nm，柱温为48
‑
52℃，流速为1.3
‑
1.7mL/min；流 动相A：68g/L pH＝3.4磷酸二氢钾溶液50mL+300mL水+150mL甲醇；流动相B：68g/L pH＝3.4 磷酸二氢钾溶液50mL+175mL水+275mL甲醇。
[0020]所述梯度洗脱的程序如下：
[0021]时间(min)流动相A％(V/V)流动相B％(V/V)0
‑
770307
‑
1770
→
030
→
10017
‑
22010022.01
‑
357030
[0022]本专利技术采用EP10.0普鲁卡因青霉素有关物质项下方法检测普鲁卡因青霉素原料药，发现 于杂质A后、RRT约0.24(相对青霉素峰)处，有一未知杂质。通过研究发现该杂质的工艺 去除率低；且现有文献及专利中无针对该杂质的相关研究，其结构、毒性及控制方法均属未 知。因此，为了保证普鲁卡因青霉素的安全性，对RRT0.24杂质进行有效控制，本发
明研究 确定了RRT0.24杂质的结构、基因毒性，并分析其来源，从而进行控制。
[0023]相对于现有技术，本专利技术具有以下技术效果：
[0024](1)本专利技术认识了一种普鲁卡因青霉素新杂质，确定了其结构式，增加了对普鲁卡因青 霉素杂质谱的认识；通过结构判断，该杂质无基因毒性，有无其他毒性需进一步研究；
[0025](2)本专利技术完成了该杂质溯源，确定了该杂质为原料盐酸普鲁卡因引入，在其合成过程 中产生，为起始物料二乙胺中存在的乙胺发生环氧乙烷加成生成N，N
‘‑
二(2
‑
乙醇基)乙胺， 进一步与二分子对硝基苯甲酸发生酯化反应，之后还原产生。
[0026](3)本专利技术确定了该杂质的控制方法以及一种高质量普鲁卡因青霉素的制备方法，利用 盐酸普鲁卡因
‑
普鲁卡因青霉素RRT0.24杂质含量关系模型y＝2.4835x(R2＝0.9546)，及95％ 置信区间估计误差，对盐酸普鲁卡因中RRT0.24杂质进行检测控制，可实现普鲁卡因青霉素 中的杂质控制。对普鲁卡因青霉素的质量控制起到重要作用。
附图说明
[0027]图1为本专利技术RRT0.24杂质LC
‑
MS分析的质谱图。
[0028]图2为本专利技术RRT0.24杂质的核磁氢谱图。
[0029]图3为本专利技术RRT0.24杂质的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0030]下面结合实施例对本专利技术做进一步的阐述，在下述实施例中未详细描述的过程和方法是 本领域公知的常规方法，实施例中所用原料或试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普鲁卡因青霉素，其特征在于，所述普鲁卡因青霉素中RRT0.24杂质的含量小于0.13%，所述RRT0.24杂质的结构式如下所示：。2.权利要求1所述普鲁卡因青霉素的制备方法，其特征在于，将青霉素钾溶液与盐酸普鲁卡因溶液进行复分解反应，经结晶、洗涤、干燥后，得到普鲁卡因青霉素结晶粉末，所用盐酸普鲁卡因中RRT0.24杂质的含量不高于0.05%。3.根据权利要求2所述的普鲁卡因青霉素的制备方法，其特征在于，所述普鲁卡因青霉素结晶粉末中RRT0.24杂质的含量y与盐酸普鲁卡因中RRT0.24杂质的含量x之间满足线性关系模型y=2.4835x，其中模型R2=0.9546。4.根据权利要求2所述的普鲁卡因青霉素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：分别配制盐酸普鲁卡因溶液和青霉素钾溶液，然后将盐酸普鲁卡因溶液流加至青霉素钾溶液中，流加完毕后养晶40
‑
80min，结晶液抽滤后进行洗涤、干燥，即得普鲁卡因青霉素结晶粉末；其中，所述盐酸普鲁卡因与青霉素钾盐的用量比为15.3g：18
‑
22g。5.根据权利要求4所述的普鲁卡因青霉素的制备方法，其特征在于，青霉素钾溶液为青霉素钾的磷酸缓冲溶液；在开始流加盐酸普鲁卡因溶液时，向青霉素钾溶液中加入普鲁卡因青霉素晶种；所述盐酸普鲁卡因溶液浓度为0.20
‑
0.35g/mL，所述青霉素钾溶液浓度为0.15
‑
0.30 g/mL；所述流加工艺为：流加速度18
‑
22mL/h，流加5
‑
15min；调节流加速度为30
‑
35mL/h，流加3
‑
7min；之后每流加3

【专利技术属性】
技术研发人员：张民，严正人，吴海瑶，马向向，黄娟，周玉敏，郭强，
申请(专利权)人：华北制药集团先泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：