C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法技术

本申请涉及C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法。具体地，本文提供了式(A)化合物及其药学上可接受的盐及其药物组合物；其中R

【技术实现步骤摘要】
C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法
[0001]本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2017年9月30日；申请号：201780072617.6(国际申请号：PCT/US2017/054657)；专利技术名称：C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法)的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求于2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,789和2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,797的优先权和权益，其各自引入本文作为参考。

技术介绍

[0004]NMDA受体是由NR1、NR2和/或NR3亚基组成的异聚复合物，并且针对外源和内源配体具有不同的识别位点。这些识别位点包括甘氨酸和谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。NMDA受体在外周组织和CNS中表达，其中它们参与兴奋性突触传递。激活这些受体有助于在某些情况下的突触可塑性和在其他情况下的兴奋性中毒。这些受体是配体门控离子通道，其在谷氨酸和甘氨酸结合后允许Ca
2+
，并且是兴奋性神经传递和正常CNS功能的基础。正调节剂可用作具有潜在临床用途的治疗剂，作为认知增强剂并用于治疗谷氨酸能传递减少或缺陷的精神病症(参见，例如，Horak等人，J.of Neuroscience，2004，24(46)，10318
‑
10325)。相反，负调节剂可用作具有潜在临床用途的治疗剂，其用于治疗其中谷氨酸能传递是病理性增加的精神疾病(例如，治疗抵抗性抑郁症)。
[0005]氧固醇是胆固醇类似物，其是NMDA受体功能的调节剂。需要新的氧固醇调节NMDA受体以预防和治疗与NMDA表达和功能相关的病症。本文描述的化合物、组合物和方法针对此目的。

技术实现思路

[0006]本文提供了取代的氧固醇，其可用于预防和/或治疗多种疾病，包括但不限于NMDA介导的疾病。还提供了包含本专利技术化合物的药物组合物，及其使用和治疗方法。
[0007]在一个方面，本文提供了式(A)化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中：
[0010]R
1A
和R
1B
各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R
1A
和R
1B
与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
8元环；
[0011]n为1或2；
[0012]R
2A
和R
2B
各自独立地为氢、卤素、
–
OR
C
、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中R
C
为氢
或烷基或R
2A
和R
2B
与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R
2A
和R
2B
不同时为氢；
[0013]R3为氢、烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；
[0014]R4不存在或为氢；和
[0015]代表单键或双键，其中当一个为双键时，则另一个为单键；当两个都为单键时，则R4为氢；和当一个为双键时，R4不存在。
[0016]在一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。
[0017]在一些实施方案中，当R
1A
、R3和R4为氢且R
1B
为未取代的异丙基时，则R
2A
和R
2B
与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团；和当R4不存在，R3为氢和R
1A
和R
1B
为
–
CH3时，则R
2A
不为
–
CH3和R
2B
不为
–
OH。在其他实施方案中，n为1。
[0018]在一些实施方案中，当R4不存在，R
2A
为
–
OH，R
2B
为氢或
–
CF3和R
1A
和R
1B
为
–
CH3时，则R3不为氢；和当R
1A
和R
1B
为
–
CH3和R3为氢时，则R
2A
和R
2B
与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。在其他实施方案中，n为2。
[0019]在一些实施方案中，其中式(A)化合物为式(A
‑
I)化合物：
[0020][0021]在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A
‑
II)化合物：
[0022][0023]在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A
‑
III)化合物：
[0024][0025]在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A
‑
IV)、(A
‑
V)或(A
‑
VI)化合物：
[0026][0027]其中R
2C
为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基。
[0028]在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A
‑
VII)、(A
‑
VIII)或(A
‑
IX)化合物：
[0029][0030]其中R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基。
[0031]在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A
‑
X)化合物：
[0032][0033]其中R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基。
[0034]在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A
‑
XII)化合物
[0035][0036]其中R`为烷基或
–
OR
A
，其中R
A
为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0037]在一些实施方案中，R4不存在，R
2A
和R
2B
中的一个为
–
OH和R3不为氢。
[0038]在一些实施方案中，R
1A
和R
1B
各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、
–
CH3、
–
CH2CH3、
–
CH(CH3)2、
–
CF3或
–
CH2OCH3)。
[0039]在其他实施方案中，R
1A
和R
1B
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(A)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R
1A
和R
1B
各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R
1A
和R
1B
与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
8元环；n为1或2；R
2A
和R
2B
各自独立地为氢、卤素、
–
OR
C
、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中R
C
为氢或烷基或R
2A
和R
2B
与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R
2A
和R
2B
不同时为氢；R3为氢、烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；R4不存在或为氢；和代表单键或双键，其中当一个为双键时，则另一个为单键；当两个都为单键时，则R4为氢；和当一个为双键时，R4不存在。2.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为：a)式(A
‑
I)化合物：b)式(A
‑
II)化合物：c)式(A
‑
III)化合物：
d)式(A
‑
IV)、(A
‑
V)或(A
‑
VI)化合物：其中R
2C
为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；e)式(A
‑
VII)、(A
‑
VIII)或(A
‑
IX)化合物：IX)化合物：其中R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；f)式(A
‑
X)化合物：其中R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；或g)式(A
‑
XII)化合物
其中R`为烷基或
–
OR
A
，其中R
A
为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。3.式(B)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R
1A
和R
1B
各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R
1A
和R
1B
与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
8元环；n为1或2；R
2A
和R
2B
各自独立地为氢、卤素、
–
OR
C
、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中R
C
为氢或烷基或R
2A
和R
2B
与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R
2A
和R
2B
不同时为氢；R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；R4不存在或为氢；和代表单键或双键，其中当一个为双键时，则另一个为单键；当两个都为单键时，则R4为氢；和当一个为双键时，R4不存在。4.根据权利要求3的化合物，其中式(B)化合物为:a)式(B
‑
I)化合物：b)式(B
‑
II)化合物：
c)式(B
‑
III)化合物：d)式(B
‑
IV)、(B
‑
V)或(B
‑
VI)化合物：VI)化合物：其中R
2C
为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；e)式(B
‑
VII)、(B
‑
VIII)或(B
‑
IX)化合物：其中R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；f)式(B
‑
X)化合物：
其中R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；或g)式(B
‑
XII)化合物其中R`为烷基或
–
OR
A
，其中R
A
为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。5.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R
1A
和R
1B
各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R
1A
和R
1B
与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
8元环；R
2A
和R
2B
各自独立地为氢、卤素、
–
OR
C
、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中R
C
为氢或烷基，或R
2A
和R
2B
与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R
2A
和R
2B
不同时为氢；R3为氢、烷基、烯基、炔基或
–
OR
A
，其中R
A
为烷基；R4不存在或为氢；和代表单键或双键，其中当一个为双键时，则另一个为单键；当两个都为单键时，则R4为氢；和当一个为双键时，R4不存在；前提是当R
1A
、R3和R4为氢和R
1B
为未取代的异丙基时，则R
2A
和R
2B
与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团；和当R4不存在，R3为氢和R
1A
和R
1B
为
–
CH3时，则R
2A
不为
–
CH3和R
2B
不为
–
OH。6.根据权利要求5的化合物，其中所述式(I)化合物为:a)式(I
‑
A)化合物：
b)式(I
‑
B)化合物：c)式(I
‑
C)化合物：d)式(I
‑
E)、(I
‑
F)或(I
‑
G)化合物：其中R
2C
为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或
–
OR

【专利技术属性】
技术研发人员：FG萨利图罗，AJ罗比乔德，G马蒂内兹博特拉，A格里芬，BL哈里森，D拉，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：