7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化学合成或药物合成技术领域，具体涉及一种7

【技术实现步骤摘要】
7
‑
酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成或药物合成
，具体涉及一种7
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酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法。

技术介绍

[0002]熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)，是名贵中药熊胆的主要成分，是原发性胆汁行肝硬化的一线治疗药物，在临床上还可以有效治疗胆结石类疾病和慢性肝病，具有广阔的市场前景，目前商品化的熊去氧胆酸大部分为动物来源，其来源有限，难以满足医疗需要；7
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酮基石胆酸是熊去氧胆酸化学合成的重要中间体。因此，开发一种高效7
‑
酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法具有重要意义和工业化价值。
[0003][0004]7‑
酮基石胆酸石胆酸的制备方法主要包括：以鹅去氧胆酸为原料，经酶或含酶菌体选择性催化氧化7位羟基，其中酶为7α
‑
类固醇脱氢酶；以鹅去氧胆酸为原料，经化学氧化剂选择性氧化7位羟基，其中氧化剂为NBS或PCC。
[0005]熊去氧胆酸的合成方法主要包括：
[0006](1)以猪去氧胆酸为原料，如下反应流程所示，经9步反应，以总收率16％
[0007][0008]合成熊去氧胆酸。
[0009](2)以胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸，反应式如下所示：
[0010][0011](3)以胆酸为原料，经6步反应，以总收率59％合成了7
‑
酮基石胆酸；经10步反应，以总收率38％合成了熊去氧胆酸。
[0012][0013](4)以鹅去氧胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸。
[0014][0015](5)以鹅去氧胆酸为原料，经1步反应，以收率78％合成了7
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酮基石胆酸；经2步反应，以总收率64％合成了熊去氧胆酸。
[0016][0017](6)以植物源化合物BA为原料，经过氧化、乙二醇保护、Wittig反应、脱保护、还原、水解等步骤，以总收率59.3％合成了熊去氧胆酸。
[0018][0019]上述合成方法大多以动物胆酸类物质(胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为起始原料，但由于禽流感、疯牛病、猪链球菌病和非洲猪瘟等疾病的出现，存在原料安全性问题，且上述合成过程合成路线长，产率较低。

技术实现思路

[0020]基于此，本专利技术以植物源的3,7
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二酮基胆酸为原料，经3位羰基选择性还原获得7
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酮基石胆酸，再经过7位酮基还原获得熊去氧胆酸，或者直接一步还原3、7位羰基获得熊去氧胆酸，合成路线操作简便、环境友好，产率较高。
[0021]本专利技术提供了一种7
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酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，所述合成方法包括：
[0022]将3,7
‑
二酮基胆烷酸在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7
‑
酮基石胆酸；
[0023]将3,7
‑
二酮基胆烷酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生3、7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。
[0024]在一个实施例中，获得所述7
‑
酮基石胆酸还包括：
[0025]S1:将3,7
‑
二酮基胆烷酸与醇进行酯化反应，获得3,7
‑
二酮基胆烷酸酯；
[0026]S2:将所述3,7
‑
二酮基胆烷酸酯在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7
‑
酮基石胆酸酯；
[0027]S3:将所述7
‑
酮基石胆酸酯进行水解反应，获得7
‑
酮基石胆酸。
[0028]在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
[0029]将所述步骤S1获得的3,7
‑
二酮基胆烷酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生3、7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
[0030]在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
[0031]将步骤S2获得的7
‑
酮基石胆酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
[0032]在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
[0033]将所述7
‑
酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。
[0034]在一个实施例中，所述3、7位羰基还原反应包括如下技术特征：
[0035]将所述3,7
‑
二酮基胆烷酸或3,7
‑
二酮基胆烷酸酯与雷尼镍、碱和3、7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行3、7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧胆酸；
[0036]所述3,7
‑
二酮基胆烷酸或3,7
‑
二酮基胆烷酸酯和碱的摩尔比为1:1～5；和/或
[0037]所述3,7
‑
二酮基胆烷酸或3,7
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二酮基胆烷酸酯和雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
[0038]所述3、7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或
[0039]所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
[0040]所述氢化试剂为氢气，所述3、7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或
[0041]所述3、7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～72h。
[0042]在一个实施例中，所述3位选择性羰基还原反应包括如下技术特征：
[0043]所述3,7
‑
二酮基胆烷酸或3,7
‑
二酮基胆烷酸酯与雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
[0044]所述氢化试剂为氢气，所述3位羰基选择性还原反应在氢气加压至0.1～10MPa条件下进行；和/或
[0045]所述3位羰基选择性还原反应选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、异丙醇中的一种或多种；和/或
[0046]所述3位选择性羰基还原反应的温度为20～90℃，反应时间为1～10h。
[0047]在一个实施例中，所述7位羰基还原反应包括如下技术特征：
[0048]将所述7
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酮基石胆酸酯或7
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酮基石胆酸与雷尼镍、碱和7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行生7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
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酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：将3,7
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二酮基胆烷酸在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7
‑
酮基石胆酸；将3,7
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二酮基胆烷酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生3、7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。2.根据权利要求1所述的7
‑
酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述7
‑
酮基石胆酸还包括：S1:将3,7
‑
二酮基胆烷酸与醇进行酯化反应，获得3,7
‑
二酮基胆烷酸酯；S2:将所述3,7
‑
二酮基胆烷酸酯在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7
‑
酮基石胆酸酯；S3:将所述7
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酮基石胆酸酯进行水解反应，获得7
‑
酮基石胆酸。3.根据权利要求2所述的7
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酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述熊去氧胆酸还包括：将所述步骤S1获得的3,7
‑
二酮基胆烷酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生3、7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。4.根据权利要求2所述的7
‑
酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述熊去氧胆酸还包括：将步骤S2获得的7
‑
酮基石胆酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。5.根据权利要求1所述的7
‑
酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述熊去氧胆酸还包括：将所述7
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酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的7
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酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述3、7位羰基还原反应包括如下技术特征：将所述3,7
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二酮基胆烷酸或3,7
‑
二酮基胆烷酸酯与雷尼镍、碱和3、7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行3、7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧胆酸；所述3,7
‑
二酮基胆烷酸或3,7
‑
二酮基胆烷酸酯和碱的摩尔比为1:1～5；和/或所述3,7
‑
二酮基胆烷酸或3,7
‑
二酮基胆烷酸酯和雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或所述3、7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或所述氢化试剂为氢气，所述3、7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或所述3、7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～72h。7.根据权利要求1
‑
5任一项所述的7
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酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述3位羰基选择性还原反应包括如下技术特征：
所述3,7
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二酮基胆烷酸或...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾向忠，仇文卫，李晨晨，林林，叶如飞，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：