一类桥环化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一类桥环化合物、其制备方法及用途。具体地，本发明专利技术涉及一种具有式(I)结构的化合物，其对靶点KRAS G12D具有很强的抑制作用，可以用于预防和/或治疗KRAS G12D介导的相关疾病，具有更好的肿瘤治疗效果。具有更好的肿瘤治疗效果。具有更好的肿瘤治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一类桥环化合物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类桥环化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]RAS家族是一类具有GTP酶活性的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白。作为分子开关，RAS可以实现GDP结合的非激活状态和GTP结合的激活状态的转换，传递细胞接收到的上游信号到下游多种信号通路，调控蛋白质合成、基因转录、细胞生长、分化、凋亡和迁移等。
[0003]在癌症研究领域，RAS基因是人类癌症中最普遍的原癌基因之一。RAS突变会导致下游信号通路的持续性激活，促进肿瘤的发生发展。RAS家族包括HRAS、NRAS和KRAS，所有肿瘤类型中约85％的RAS突变发生在KRAS。KRAS突变肿瘤中，KRAS本身的GTP酶活性下降，KRAS持续维持活性状态。KRAS突变与肺癌、胰腺癌和结直肠癌的发生有着密切的关系，且发生在KRAS上12位甘氨酸突变为天冬氨酸(KRAS G12D)的频率最高(约34％)。
[0004]针对KRAS G12D小分子抑制剂的研发一直是医药领域的难点之一。勃林格殷格翰公司的BI
‑
2852利用分子胶原理，诱导KRAS G12D形成二聚体，阻断KRAS与下游蛋白的相互作用；Revolution公司利用mTOR抑制剂诱导KRAS G12D蛋白形成三元复合物，阻断KRAS与下游效应蛋白的相互作用；Mirati公司在WO2021041671A1中公开了一类新的KRAS G12D抑制剂，未披露其作用机制。
[0005]虽然KRAS已经成为极佳的肿瘤治疗靶点，但尚无以KRAS G12D为靶点的临床验证药物。因此，本领域急需开发结构新颖，生物活性好、成药性高的KRAS G12D靶向抑制剂。

技术实现思路

[0006]一方面，本专利技术提供了一类桥环化合物，这类化合物对靶点KRAS G12D具有很强的抑制作用，因此具有更好的肿瘤治疗效果。本专利技术的化合物还具有多种优异性质，例如良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)和良好的安全性。
[0007]所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物或代谢物：
[0008][0009]其中，
[0010]A环为5
‑
7元杂环、5
‑
6元杂芳环、C5‑7环烷基、苯环、8
‑
11元螺杂环或C8‑
11
螺环烷基，
A环任选地被一个或多个R3取代；
[0011]X1选自N和CR4；
[0012]L1选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR5‑
；
[0013]L2选自共价键、
‑
O
‑
和
‑
C(O)
‑
；
[0014]R1选自氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述烷基、环烷基、杂环基各自任选地被一个或多个R6取代；
[0015]R2选自C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个R7取代；
[0016]R3选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C2‑6烯基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基；或者同一个碳原子的两个R3和共同连接的碳原子形成羰基；
[0017]R4选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；
[0018]R5选自氢和C1‑6烷基；
[0019]R6选自氢、卤素、氰基、
‑
OR9、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R9、
‑
N(R9)R
10
、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
R9、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
OR9、
‑
C(O)
‑
R9、
‑
C(O)
‑
OR
10
、
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
11
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
11
和
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
11
R
12
；
[0020]R7选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基和5
‑
10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，
[0021]R3和R7连同临近的原子共同形成C5‑7环烷基或5
‑
7元杂环；
[0022]R8选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑6亚烷基
‑
氰基和C1‑6卤代烷基；
[0023]R9选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物或代谢物：其中，A环为5
‑
7元杂环、5
‑
6元杂芳环、C5‑7环烷基、苯环、8
‑
11元螺杂环或C8‑
11
螺环烷基，A环任选地被一个或多个R3取代；X1选自N和CR4；L1选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR5‑
；L2选自共价键、
‑
O
‑
和
‑
C(O)
‑
；R1选自氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述烷基、环烷基、杂环基各自任选地被一个或多个R6取代；R2选自C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个R7取代；R3选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C2‑6烯基、
‑
O
‑
C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基；或者同一个碳原子的两个R3和共同连接的碳原子形成羰基；R4选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；R5选自氢和C1‑6烷基；R6选自氢、卤素、氰基、
‑
OR9、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R9、
‑
N(R9)R
10
、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
R9、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
OR9、
‑
C(O)
‑
R9、
‑
C(O)
‑
OR
10
、
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
11
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
11
和
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
11
R
12
；R7选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基和5
‑
10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，R3和R7连同临近的原子共同形成C5‑7环烷基或5
‑
7元杂环；R8选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑6亚烷基
‑
氰基和C1‑6卤代烷基；R9选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
10
选自氢和C1‑6烷基；
R
11
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
12
选自氢和C1‑6烷基；n为0、1或2；o、p、q、r和s各自独立地选自0、1、2或3，且o和r不同时为0，p和q不同时为0；条件是，当为为
‑
L1‑
R1为时，
‑
L2‑
R2不为2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物或代谢物，其中：X1选自N和CR4，R4选自氢、卤素、氰基、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；优选地，X1选自选自N、CF、C
‑
CN和CH；更优选地，X1选自N和CH；更优选地，X1为N。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物或代谢物，其中：L1选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
和
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；优选地，L1选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
和
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；更优选地，L1为
‑
O
‑
。4.权利要求1
‑
3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物或代谢物，其中：L2选自共价键和
‑
C(O)
‑
；优选地，L2为共价键。5.权利要求1
‑
4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物或代谢物，其中：R1选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基和3
‑
8元杂环基，所述烷基、环烷基、杂环基各自任选地被一个或多个R6取代；每个R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、
‑
OR9、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、
‑
O
‑
C(O)
‑
R9、
‑
N(R9)R
10
、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
R9、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
OR9、
‑
C(O)
‑
R9、
‑
C(O)
‑
OR
10
、
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
11
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
11
和
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
11
R
12
；优选地，R1选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基和3
‑
8元杂环基，所述烷基、环烷基、和杂环基各自任选地被一个或多个R6取代，每个R6各自独立地选自
‑
OR9、
‑
O
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、
‑
N(R9)R
10
、
‑
N
(R
10
)
‑
C(O)
‑
R9、
‑
N(R
10
)
‑
C(O)
‑
OR9、
‑
C(O)
‑
N(R9)R
10
、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
11
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
11
和
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
11
R
12
；R9选自氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
8元杂环基，所述环烷基或杂环基各自任选地被一个或多个选自氢、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
10
选自氢和C1‑6烷基；R
11
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和3
‑
12元杂环基；R
12
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，唐建川，任云，何婷，康熙伟，刘叶，袁晓曦，周俊鹏，刘谦，田强，宋宏梅，葛均友，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：