包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法，该组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，产品质量可控，制备方法工艺简单、可操作性强、重现性良好、适宜大规模工业化生产。模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法
[0001]本申请是中国专利申请号为2019800027541，专利技术名称为“包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法”，申请日为2019年5月13日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0003]EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体
‑
例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。
[0004]N
‑
(5
‑
((4
‑
(1
‑
环丙基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
>((2
‑
(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑4‑
甲氧苯基)丙烯酰胺属于第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFR T790M突变体，而对野生型EGFR没有或低度活性，可用于治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤，该化合物最早公开于国际专利申请WO2016054987中，结构如下式I所示,以下简称是式I化合物：
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种包含第三代小分子EGFR化合物的药物组合物。
[0007]该药物组合物包含N
‑
(5
‑
((4
‑
(1
‑
环丙基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
((2
‑
(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑4‑
甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。
[0008]根据本专利技术的药物组合物，所述活性成分的含量为1
‑
60％。
[0009]根据本专利技术的药物组合物，所述活性成分的单位剂量为10
‑
200mg，优选55
‑
110mg，更优选55mg或110mg。
[0010]根据本专利技术的药物组合物，所述辅料包括一种或多种填充剂，至少包含一种二糖或多糖，例如葡聚糖、淀粉、纤维素、乳糖、麦芽糖或蔗糖。淀粉可选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、小麦淀粉支链淀粉或预胶化淀粉等，其中，所述二糖或多糖的含量为1
‑
60％，优选5
‑
55％，更优选5
‑
30％，进一步优选5
‑
15％。
[0011]优选填充剂为二糖，例如乳糖，其含量为为1
‑
60％，优选5
‑
55％，更优选5
‑
30％，进一步优选5
‑
15％。
[0012]根据本专利技术的药物组合物，所述辅料包括一种或多种填充剂、崩解剂或润滑剂。
[0013]根据本专利技术的药物组合物，各组分的重量百分比如下：
[0014][0015]优选的，各组分的重量百分比如下：
[0016][0017][0018]更优选地，各组分的重量百分比如下：
[0019][0020]根据本专利技术的药物组合物，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、无水乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种，其中所述填充剂的含量为20
‑
80％，优选30
‑
50％。优选的，选自上述组分的两种，并且两种组分的重量比为1：3
‑
3：1。
[0021]根据本专利技术的药物组合物，优选微晶纤维素和乳糖。以片芯重量计,所述微晶纤维素的含量为1
‑
60％，优选10
‑
40％，更优选20
‑
40％；乳糖的含量为1
‑
60％，优选5
‑
30％，更优选5
‑
15％。可选择的技术方案方案包括但不限于，微晶纤维素1
‑
60％，乳糖的含量为1
‑
60％；微晶纤维素10
‑
40％，乳糖的含量为5
‑
30％；微晶纤维素20
‑
40％，乳糖的含量为5
‑
15％。
[0022]进一步优选地，微晶纤维素与乳糖的重量比为1：3
‑
3：1，更优选2
‑
3：1。
[0023]进一步优选地，乳糖为无水乳糖。以片芯重量计,所述微晶纤维素的含量为1
‑
60％，优选10
‑
40％，更优选20
‑
40％；无水乳糖的含量为1
‑
60％，优选5
‑
30％，更优选5
‑
15％。可选择的技术方案方案包括但不限于，微晶纤维素1
‑
60％，无水乳糖的含量为1
‑
60％；微晶纤维素10
‑
40％，无水乳糖的含量为5
‑
30％；微晶纤维素20
‑
40％，无水乳糖的含量为5
‑
15％。
[0024]进一步优选地，微晶纤维素与无水乳糖的重量比为1：3
‑
3：1，更优选2
‑
3：1。
[0025]通过乳糖的加入，可制备得到高含量的式I化合物的药物组合物，载药量可达40％以上，同时得到的药物组合物可压性好，溶出一致。
[0026]根据本专利技术的药物组合物，所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠。其中崩解剂的含量为1
‑
30％，优选10
‑
20％。所述崩解剂以全内加的方式能够保证片剂良好的崩解和制备。通过加入羧甲淀粉钠，可以进一步提高制剂的稳定性。优选地，所述崩解剂通过内加方式加入。
[0027]根据本专利技术的药物组合物，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含N
‑
(5
‑
((4
‑
(1
‑
环丙基
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1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
((2
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(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑4‑
甲氧苯基)丙烯酰胺，其异构体、溶剂合物、水合物，或其药学上可接受的盐，或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为N
‑
(5
‑
((4
‑
(1
‑
环丙基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
((2
‑
(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑4‑
甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的含量为1
‑
60％，优选35
‑
50％。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的单位剂量为10
‑
200mg，优选55
‑
110mg，更优选55mg和110mg。5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括一种或多种填充剂，至少包含一种二糖或多糖，例如葡聚糖、淀粉、纤维素、乳糖、麦芽糖或蔗糖。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述二糖或多糖的含量为1
‑
60％，优选5
‑
55％，更优选5
‑
30％，进一步优选5
‑
15％；优选的填充剂为二糖，例如乳糖。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂还包括微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙或硫酸钙中的一种或多种，优选微晶纤维素。8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量为1
‑
60％，优选10
‑
40％，更优选20
‑
40％；所述乳糖的含量为1
‑
60％，优选5
‑
30％，更优选5
‑
15％。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，微晶纤维素与乳糖的重量比为1：3
‑
3：1，优选2
‑
3:1。11.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素和无水乳糖。12.根据权利要求11所述的药物组合物，所微晶纤维素的含量为1
‑
60％，优选10
‑
40％，更优选20
‑
40％；无水乳糖的含量为1
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈玮琦，赵军军，王小雷，殷宝庆，陈晓，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：