自载体球形多肽纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本申请提供一种自载体球形多肽纳米颗粒及其制备方法和应用。该自载体球形多肽纳米颗粒是由多个单体分子自组装形成的的具有3D结构的球形纳米多肽，所述单体分子包含疏水性分子和亲水性多肽分子，所述疏水性分子在所述球形纳米多肽的内侧，所述亲水性多肽分子在所述球形纳米多肽的外侧。所述亲水性多肽分子选自多肽抗原分子、靶向分子和穿膜肽分子中的至少一种。本申请自载体球形多肽纳米颗粒可在肿瘤部位蓄积或靶向药物递送至肿瘤细胞或其它细胞，增强药物的治疗效果。增强药物的治疗效果。增强药物的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
自载体球形多肽纳米颗粒及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及药物制备
，特别涉及一种自载体球形多肽纳米颗粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近年来，肿瘤已经成为严重威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。传统的手术、化疗和放疗等单一治疗方法常常难以达到理想的治疗效果，肿瘤免疫治疗逐步走进人们的视野。肿瘤免疫治疗是通过激活机体的抗肿瘤免疫反应对肿瘤细胞进行杀伤，以达到控制肿瘤生长与清除肿瘤的目的的治疗方法。目前，免疫治疗主要分为以下几类：免疫检查点抑制剂疗法、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、肿瘤疫苗治疗、溶瘤病毒疗法和双特异性抗体治疗等。
[0003]肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗中的重要组成部分，其原理是将多种形式的肿瘤抗原(例如肿瘤抗原相关基因、肿瘤相关抗原或多肽、肿瘤细胞等)导入患者体内，打破肿瘤免疫抑制状态，重新激活机体的体液免疫和细胞免疫应答。而传统纳米多肽颗粒作为肿瘤疫苗是将多肽抗原分子包裹在纳米载体中进行递送，这样难以确保抗原的负载量。而且药物递送纳米载体的靶向性和递送效果难以达到理想要求。

技术实现思路

[0004]基于此，有必要针对传统的纳米颗粒的抗原负载量低及药物递送纳米载体靶向性和递送效果差等问题，提供一种自载体球形多肽纳米颗粒，该自载体球形多肽纳米颗粒是将疏水性分子与亲水性多肽分子直接连接形成两亲性单体分子，并以此作为基元，通过自组装制备而成自载体球形多肽纳米颗粒。
[0005]具体技术方案如下：
[0006]本申请的第一方面，提供一种自载体球形多肽纳米颗粒，是由多个单体分子自组装形成的具有3D结构的球形纳米多肽，所述单体分子包含疏水性分子和亲水性多肽分子，所述疏水性分子在所述球形纳米多肽的内侧，所述亲水性多肽分子在所述球形纳米多肽的外侧，所述亲水性多肽分子包括多肽抗原分子、靶向分子和穿膜肽分子中的至少一种。
[0007]其中一个实施例中，所述疏水性分子与亲水性多肽分子直接相连；可选地，通过酰胺键或二硫键化学键相连。
[0008]其中一个实施例中，所述疏水性分子包括二油酰基磷脂酰乙醇胺(磷脂DOPE)、单磷酰脂质A(MPLA)、瑞喹莫德(佐剂R848)和咪喹莫特中的至少一种。
[0009]其中一个实施例中，所述亲水性多肽分子还包括环境响应性分子。
[0010]可选地，所述亲水性多肽分子选自多肽抗原分子或靶向分子或穿膜肽分子。
[0011]可选地，所述亲水性多肽分子选自环境响应性分子和多肽抗原，或选自环境响应性分子和靶向分子。
[0012]其中一个实施例中，所述多肽抗原分子包括前列腺特异抗原(PSA)、前列腺特异膜
抗原(PSMA)、粘蛋白
‑
1(MUC
‑
1)、黑色素瘤相关抗原(gp100)、与肿瘤转移相关的新生血管有关的纤连蛋白(ED
‑
A)和抗细胞凋亡蛋白(Survivin)中的至少一种。
[0013]所述靶向分子包括血管紧张素Ⅰ受体多肽分子AT1、整合素α
v
β3受体分子iRGD、肿瘤新生血管靶向肽NGR中的至少一种。
[0014]所述穿膜肽分子包括转录反式激活蛋白(TAT)、PH响应性穿膜肽(TH)、膜型两亲性肽MPG中的至少一种。
[0015]所述环境响应性分子包括基质金属蛋白酶响应性多肽、谷胱甘肽响应性分子、酶解α
‑
乳白蛋白多肽、H2O2响应性分子中的至少一种。
[0016]其中一个实施例中，所述自载体球形多肽纳米颗粒的内部还包载抗原分子、内涵体逃逸分子、佐剂分子和亲水性化疗药物中的一种或多种。
[0017]可选地，所述抗原分子包括PSA、PSMA和MUC
‑
1多肽中的至少一种；
[0018]可选地，所述内涵体逃逸分子包括氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的多肽和氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示的多肽中的至少一种。
[0019]可选地，所述佐剂分子包括CpG ODN、QS21、IL
‑
1、IL
‑
2和IFN
‑
γ中的至少一种。
[0020]可选地，所述亲水性化疗药物包括紫杉醇、阿霉素和吉西他滨中的至少一种。
[0021]其中一个实施例中，所述自载体球形多肽纳米颗粒包括所述单体分子的种类为一种或多种。
[0022]本申请的第二方面，提供上述任一项所述自载体球形多肽纳米颗粒的制备方法，包括将亲水性多肽分子与疏水性分子直接相连形成自载体球形多肽纳米颗粒。
[0023]其中一个实施例中，所述自载体球形多肽纳米颗粒的制备方法还包括所述纳米颗粒将抗原分子、内涵体逃逸分子、佐剂分子和亲水性化疗药物中的一种或多种进行包载。
[0024]本申请的第三方面，提供上述的自载体球形多肽纳米颗粒在制备疾病治疗的纳米制剂中的应用。
[0025]与现有技术相比较，本申请具有如下有益效果：
[0026]本申请提供的自载体球形多肽纳米颗粒，是由多个单体分子自组装形成的具有3D结构的球形纳米多肽；单体分子包含疏水性分子和亲水性多肽分子；疏水性分子在球形纳米多肽的内侧，亲水性多肽分子在球形纳米多肽的外侧；亲水性多肽分子包含多肽抗原分子、靶向分子和穿膜肽分子中的至少一种。
[0027]进一步地，亲水性多肽分子包含多肽抗原作为自载体分子构成球形多肽纳米颗粒，可作为多肽纳米疫苗使用，实现抗原的精确负载和提高疫苗的疗效。同时，该纳米颗粒经静脉注射或皮下注射入机体后，由于EPR效应和靶向性可在肿瘤部位良好蓄积，作用于肿瘤微环境中的免疫细胞，且其自身可作为抗原肽和疏水性佐剂分子共同构建的具有佐剂功能的自载体纳米颗粒，能够实现抗原佐剂共递送至抗原提呈细胞，激活机体的抗原特异性免疫反应，抑制肿瘤的生长。
[0028]进一步地，亲水性多肽分子还可以替换任意功能性多肽，如由穿膜肽分子构建的球形穿膜肽纳米颗粒，作为药物纳米递送载体，可大大提高所载药物的递送效率；而由靶向多肽分子形成的球形多肽纳米颗粒，可以作为纳米载体负载其它的药物或者mRNA进行靶向递送，可大幅度提高负载mRNA或其它药物的靶向递送效率，实现高效靶向递送。
[0029]更进一步，本申请的自载体球形多肽纳米颗粒制备方法操作简单，合成效率高，且
合成后的多肽纳米颗粒稳定，不易聚集。
附图说明
[0030]图1为本专利技术一实施例MPLA
‑
MUC1的纳米颗粒粒径分布图，其中，图1中的A为MPLA与MUC1不同摩尔比的粒径图，图1中的B为MPLA与MUC1摩尔比1:1时的粒径图；
[0031]图2为本专利技术一实施例DOPE
‑
S
‑
S
‑
Survivin的纳米颗粒粒径分布图；
[0032]图3为本专利技术一实施例DOPE
‑
谷胱甘肽响应性分子
‑
gp100纳米颗粒透射电子显微本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种自载体球形多肽纳米颗粒，其特征在于，是由多个单体分子自组装形成的具有3D结构的球形纳米多肽；所述单体分子包含疏水性分子和亲水性多肽分子；所述疏水性分子在所述球形纳米多肽的内侧，所述亲水性多肽分子在所述球形纳米多肽的外侧；所述亲水性多肽分子包括多肽抗原分子、靶向分子和穿膜肽分子中的至少一种。2.根据权利要求1所述的自载体球形多肽纳米颗粒，其特征在于，所述疏水性分子包括磷脂DOPE、单磷酰脂质A、佐剂R848和咪喹莫特中的至少一种；所述亲水性多肽分子还包括环境响应性分子。3.根据权利要求2所述的自载体球形多肽纳米颗粒，其特征在于，所述多肽抗原分子包括PSA、PSMA、MUC
‑
1、gp100、ED
‑
A和Survivin中的至少一种；所述靶向分子包括AT1、iRGD、NGR中的至少一种；所述穿膜肽分子包括TAT、TH、MPG中的至少一种；所述环境响应性分子包括基质金属蛋白酶响应性多肽、谷胱甘肽响应性分子、酶解α
‑
乳白蛋白多肽、H2O2响应性分子中的至少一种。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的自载体球形多肽纳米颗粒，其特征在于，所述自载体球形多肽纳米颗粒的内部还包载抗原分子、内涵体逃逸分子、佐剂分子和亲水性化疗药物中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的自载体球形多肽纳米颗粒，其特征在于，所述抗原分子包...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兰霞，马莹莹，马兵，邓博，肖鹏君，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：