肿瘤靶向光敏剂嵌合肽及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种肿瘤靶向光敏剂嵌合肽及其应用。该肿瘤靶向光敏剂嵌合肽具有如下式(I)所示结构，其中，R1选自：C6‑

【技术实现步骤摘要】
肿瘤靶向光敏剂嵌合肽及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种肿瘤靶向光敏剂嵌合肽及其应用。

技术介绍

[0002]癌症是全球第二大死亡原因，严重威胁人类的健康。临床上的肿瘤化疗药物、免疫治疗药物、靶向治疗药物等在输送到体内后，由于生物体自身的清除率，药物通过肝脏或者肾脏代谢，到达肿瘤部位起作用的药物明显减少，这让抗肿瘤药物的生物利用度差。并且抗肿瘤药物对生物体的毒副作用比较大，例如出现胃肠道反应，骨髓抑制现象等。因此，癌症的靶向治疗已成为研究的热点。目前纳米靶向药物主要通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，相对单纯药物注射来说，纳米靶向药物在肿瘤部位附集增多，提高了药物的利用率，降低了药物的毒副作用。然而纳米药物被动靶向肿瘤部位滞留时间有限，机体药物代谢快，肿瘤内附集的纳米药物仍会被快速代谢，纳米药物的利用率仍有提高的空间。为了提高药物在肿瘤的附集滞留时间，达到主动靶向肿瘤的作用成为难题。
[0003]光动力治疗(PDT)是一种直接在肿瘤部位进行治疗的方法，是广泛用于治疗癌症的新型手段，由于它的安全性和非侵入性，已被用于皮肤癌、乳腺癌、食管癌、膀胱癌等癌性病变的治疗。病变的治疗。等光敏剂已被FDA认证。光动力治疗是通过特定波长的光照射光敏剂，通过两种形式产生光毒性杀伤反应，I型是激发的光敏剂和细胞中的氧气通过生物电子转移反应产生氧自由基(ROS)，破坏细胞器和细胞结构。Ⅱ型是激发的光敏剂的能量转移到分子氧，形成单线态氧，进一步使细胞凋亡坏死。治疗前需先注射光敏剂，使光敏剂在肿瘤部位聚集后，通过红外光局部照射肿瘤，使光敏剂产生活性氧(ROS)和单线态氧，促进肿瘤细胞的凋亡坏死。光敏剂纳米药物可以通过ERP效应被动靶向到肿瘤部位，这使光敏剂及联合药物可以靶向附集到肿瘤中而发挥光动力治疗疗效，达到使肿瘤细胞坏死凋亡的效果，但是负载光敏剂的靶向药物在肿瘤部位滞留时间随着机体的代谢而被清除，光敏剂如何能长时间滞留在肿瘤部位成为了难题。并且光动力治疗还受到光、光敏剂、氧气的影响，因其光透性、肿瘤缺氧环境、光敏剂被代谢清除等局限性，导致光动力抗肿瘤治疗效果大打折扣，未得到临床上的广泛应用。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术的不足，本专利技术的目的之一是提供一种肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，该肿瘤靶向光敏剂嵌合肽可以特异性靶向肿瘤内质网，实现光敏剂在肿瘤部位的附集，相较于单独的光敏剂具有更好的体内肿瘤抑制效果，而且能作为药物载体包裹抗肿瘤药物，达到协同抗肿瘤作用。
[0005]具体地，本专利技术包括如下技术方案。
[0006]一种肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，其具有如下式(I)所示结构：
[0007][0008]其中，R1为C6‑
C
30
烷基；R2为光敏剂脱掉一个羟基后的残基；R3为能够靶向肿瘤内质网的多肽；n选自4
‑
12之间的整数。
[0009]例如，所述肿瘤靶向光敏剂嵌合肽具有如下结构：
[0010][0011]本专利技术的目的之二是提供所述肿瘤靶向光敏剂嵌合肽的应用，包括如下技术方案。
[0012]所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽作为活性成分在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0013]所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽作为药物载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0014]本专利技术的目的之三是提供一种抗肿瘤的纳米药物，包括如下技术方案。
[0015]一种抗肿瘤的纳米药物，由所述肿瘤靶向光敏剂嵌合肽包裹抗肿瘤药物制备得到。
[0016]本专利技术的目的之四是提供所述抗肿瘤的纳米药物的制备方法，包括如下技术方案。
[0017]一种所述抗肿瘤的纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
[0018]将所述抗肿瘤药物和所述肿瘤靶向光敏剂嵌合肽分别用助溶剂溶解后混合，加水配制成水溶液，超声，使所述肿瘤靶向光敏剂嵌合肽胶束包裹所述抗肿瘤药物，即得所述抗肿瘤的纳米药物。
[0019]本专利技术的目的之五是提供所述纳米药物的应用，包括如下技术方案。
[0020]所述的纳米药物作为活性成分在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0021]本专利技术的目的之六是提供一种抗肿瘤的药物组合物，包括如下技术方案。
[0022]一种抗肿瘤的药物组合物，由活性成分和药物中可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括所述肿瘤靶向光敏剂嵌合肽和/或所述抗肿瘤的纳米药物。
[0023]本专利技术的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽具有以下有益效果：
[0024]本专利技术制备的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽对于肿瘤具有特异性识别功能，具有良好的靶向作用，可以特异性的靶向到肿瘤和肿瘤细胞内质网。多肽键合的光敏剂到达了肿瘤部位后，在肿瘤部位附集，促进了肿瘤坏死凋亡，提高了光动力学的抗肿瘤效果，相较于单独的光敏剂具有更好的体内肿瘤抑制效果。
[0025]该肿瘤靶向光敏剂嵌合肽还可作为药物载体负载其它抗肿瘤药物，实现光敏剂和协同药物共递送。这不仅增加光敏剂在肿瘤内的附集，提高光敏剂的利用率，还可以减少共载药物在到达肿瘤部位过程中的损耗，延长药物在肿瘤内的滞留时间，从而大大提高了共载药物的生物利用度，使化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物发挥最大的抗肿瘤疗效，从而能达到良好的肿瘤光动力学和其它抗肿瘤药物的协同抗肿瘤作用。
[0026]另外，该肿瘤靶向光敏剂嵌合肽具有良好的生物相容性，对生物体毒副作用小，具有特异性、精准、高效地靶向治疗肿瘤的效果。
附图说明
[0027]图1为实施例1制备的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽通过ESI
‑
MS质谱打出的相关多肽主峰及杂峰。
[0028]图2为实施例1制备的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽通过ESI
‑
MS质谱及多肽分子量筛选出的多肽主峰。
[0029]图3为肿瘤靶向光敏剂嵌合肽包裹抗肿瘤药物形成的纳米药物的粒径、稳定性及电镜形态。
[0030]图4为肿瘤靶向光敏剂嵌合肽在肿瘤细胞内质网、线粒体、溶酶体、细胞核的靶向性检验。
[0031]图5为肿瘤靶向光敏剂嵌合肽在单纯多肽光照组(E+)，单纯多肽暗处理组(E)、多肽包药光照组(EN+)、多肽包药暗处理组(EN)、游离光敏剂光照组(Ce6+)、游离光敏剂暗处理组(Ce6)、单纯药物组(NLG919)、空白对照组(Blank)对细胞活性的影响。
[0032]图6为肿瘤靶向光敏剂嵌合肽的多肽包药(EN)在小鼠肿瘤模型中成像的结果。
[0033]图7为肿瘤靶向光敏剂嵌合肽及其包药在肿瘤小鼠体内进行光动力治疗后，4T1肿瘤体积变化图。
[0034]图8为肿瘤靶向光敏剂嵌合肽及其包药在肿瘤小鼠体内进行光动力治疗后，4T1肿瘤质量统计图。
具体实施方式
[0035]本专利技术下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
[0036]除非另有定义，本专利技术所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的技术领本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，其特征在于，其具有如下式(I)所示结构：其中，R1为C6‑
C
30
烷基；R2为光敏剂脱掉一个羟基后的残基；R3为能够靶向肿瘤内质网的多肽；n选自4
‑
12之间的整数。2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，其特征在于，R1为C
10
‑
C
20
烷基，优选为C
13
‑
C
17
烷基，更优选为C
15
烷基。3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，其特征在于，所述光敏剂为二氢卟吩或者原卟啉。4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，其特征在于，所述能够靶向肿瘤内质网的多肽的氨基酸序列为：苯丙氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
赖氨酸
‑
天冬氨酸
‑
谷氨酸
‑
亮氨酸。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，其特征在于，n选自：6、7、8、9、10，优选为8。6.根据权利要求1所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽，其特征在于，其具有如下结构：7.一种抗肿瘤的纳米药物，其特征在于，由权利要求1
‑
6任一项所述的肿瘤靶向光敏剂嵌合肽包裹抗肿瘤药物制备得到。8.根据权利要求7所述的抗肿瘤的纳米药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自NLG919、BMS
‑
1、BMS
‑
202、JQ1、DOX、MAC。9.根据权利要求7所述的抗肿瘤的纳米药物，其特征在于，所述抗肿瘤的纳米药物中所述肿瘤靶向光敏剂嵌合肽与抗肿瘤药物的摩尔比为1.5
‑
2.5：1。
10.根据权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：李仕颖，陈祖晓，余细勇，成红，陈阿丽，
申请(专利权)人：广州医科大学，
类型：发明
国别省市：