一种颗粒酶B靶向激活型PET显像探针及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种颗粒酶B靶向激活型PET显像探针及其应用，属于化学技术领域。发明专利技术提供了一种靶向颗粒酶B的分子探针，其具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸

【技术实现步骤摘要】
一种颗粒酶B靶向激活型PET显像探针及其应用


[0001]本专利技术涉及一种颗粒酶B靶向激活型PET显像探针及其应用，属于化学


技术介绍

[0002]免疫疗法是指用药物或者生物制剂调节机体免疫状态，使机体对疾病产生恰当的免疫应答，从而防治疾病的一种治疗方法。近年来，免疫疗法在癌症临床治疗方面应用较广，但是由于癌症患者个体差异较大，临床客观响应率低于30％。另一方面，免疫疗法常伴随着严重的免疫相关不良反应，包括过敏性反应、炎症性反应，甚至导致患者死亡。因此，纵向监测和可视化免疫应答对于在免疫治疗过程中更好地对患者进行分层和选择应答者十分关键，对免疫治疗响应率进行准确评估具有重要意义。
[0003]颗粒酶B是一种由细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞内的细胞质颗粒释放的丝氨酸蛋白酶，在靶细胞中诱导程序性细胞死亡或凋亡。当细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)识别目标细胞时，颗粒酶从溶质中释放出来，进入目标细胞的细胞质，通过直接和间接的层压处理和激活、线粒体渗透或针对其他核蛋白，有效地诱导细胞凋亡。人类有五种不同的颗粒酶，A、B、H、K和M，其中颗粒酶B是最丰富的类型，具有高细胞毒性功效和各种诱导细胞凋亡机制。颗粒酶B在T细胞介导细胞死亡的两个主要途径之一中起作用，是参与T细胞细胞毒性作用最突出的丝氨酸蛋白酶之一。因此，通过监测颗粒酶B的表达水平，能够识别免疫作用中的细胞毒性T细胞的活性，进而准确评估肿瘤免疫治疗早期疗效。
[0004]分子影像技术能够运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究。因此，通过分子影像技术对免疫治疗过程中肿瘤部位的颗粒酶B表达水平进行有效监测，对准确评估肿瘤免疫治疗早期疗效具有重要意义。然而，目前用于检测颗粒酶B表达水平的PET分子探针缺乏足够的灵敏度和靶向性。

技术实现思路

[0005]为解决上述问题，本专利技术提供了一种靶向颗粒酶B的分子探针，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列或者颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列；
[0006]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0007][0008]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0009][0010]其中，R为放射性核素标记基团。
[0011]在本专利技术的一种实施方式中，所述放射性核素标记基团为
68
Ga、[
18
F]AlF、[
18
F]AmBF3、
64
Cu或
89
Zr。
[0012]在本专利技术的一种实施方式中，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0013][0014]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AlF时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0015][0016]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0017][0018]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AlF时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0019][0020]在本专利技术的一种实施方式中，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0021][0022]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
[0023][0024]在本专利技术的一种实施方式中，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结构：
[0025][0026]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结
构：
[0027][0028]在本专利技术的一种实施方式中，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结构：
[0029][0030]当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结构：
[0031][0032]本专利技术还提供了一种制备上述靶向颗粒酶B的分子探针的方法，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述方法包括如下步骤：
[0033]步骤一：将化合物IEFD和化合物SF经缩合反应，得到化合物
Ⅰ‑
1；
[0034]步骤二：将化合物
Ⅰ‑
1经脱保护反应，得到化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向颗粒酶B的分子探针，其特征在于，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列或者颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列；当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：其中，R为放射性核素标记基团。2.如权利要求1所述的靶向颗粒酶B的分子探针，其特征在于，所述放射性核素标记基团为
68
Ga、[
18
F]AlF、[
18
F]AmBF3、
64
Cu或
89
Zr。3.如权利要求2所述的靶向颗粒酶B的分子探针，其特征在于，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AlF时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：
当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AlF时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：4.如权利要求2所述的靶向颗粒酶B的分子探针，其特征在于，当具有颗粒酶B靶向识别
的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针具有如下所示结构：我方案号
5.如权利要求3所述的靶向颗粒酶B的分子探针，其特征在于，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结构：当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结构：
6.如权利要求4所述的靶向颗粒酶B的分子探针，其特征在于，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
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天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结构：当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
脯氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为
68
Ga时，所述靶向颗粒酶B的分子探针的前体化合物具有如下所示结构：
7.一种制备权利要求3或5所述的靶向颗粒酶B的分子探针的方法，其特征在于，当具有颗粒酶B靶向识别的异亮氨酸
‑
谷氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
天冬氨酸序列，且放射性核素标记基团为[
18
F]AmBF3时，所述方法包括如下步骤：步骤一：将化合物IEFD和化合物SF经缩合反应，得到化合物
Ⅰ‑
1；步骤二：将化合物
Ⅰ‑
1经脱保护反应，得到化合物
Ⅰ‑
2；...

【专利技术属性】
技术研发人员：林建国，邱玲，付加煜，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：