【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型细胞代谢调节化合物及用途
[0001]相关申请章节的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月27日提交的美国临时专利申请S/N 63/045,079的优先权,其全部内容特此通过引用以其整体并入。
[0003]本专利技术涉及用于治疗或预防与代谢和炎症相关的疾病的新型化合物,这些疾病包括但不限于2型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、哮喘、癌症和其他疾病。本专利技术中的化合物特别地与脂肪酸结合蛋白(FABP)4相互作用,并且改善脂肪细胞中的葡萄糖消耗。
技术介绍
[0004]FABP是可逆地结合游离脂肪酸及其他脂质分子并促进其在细胞中的转运的蛋白质家族。迄今为止,已经在哺乳动物中鉴定出九种不同的FABP亚型。FABP亚型在不同组织中表现出不同的表达模式。脂肪酸结合蛋白4(FABP4)(在文献中也常被称为aP2)主要在脂肪细胞和巨噬细胞中表达,并介导这些细胞中的关键代谢和炎症途径,如脂质储存和降解、信号传导和类花生酸产生。此外,FABP4也分泌到血浆中,并被认为是调节全身葡萄糖稳态的脂肪衍生因子。
[0005]小鼠的基因敲除研究为FABP4的组织特异性和系统性功能提供了一些见解。重要的是,当携带FABP4基因纯合缺失的小鼠接受长期高脂肪饮食时,它们的体重增加与野生型相当,但不受高血糖症和胰岛素抵抗的影响(Hotamisligil等人,Science[科学].1996年11月22日;274(5291):1377
‑
9)。此外,FABP4缺陷显著保护载脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠免于 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物,该化合物包含:其中:W1‑4和Z1‑
Z5各自独立地是
‑
C、
‑
CH、CH2、O、S、或N;X独立地是CH2、N或CHR4;Y独立地是CH2、或CHR5;n是在0与3之间的数;环Z上的一个或多个R1独立地选自由以下组成的组:CN、OH、COOH、OCH3、CF3、CONH2、B(OH)2、B(OR)2、酸等排体、取代的胺、醚、和卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环或杂环、取代的或未取代的环芳基或环杂芳基,其中该取代的环芳基或环杂芳基可以被氢、CN、OH、COOH、OCH3、CF3、CONH2、B(OH)2、B(OR)2、酸等排体、取代的胺、醚、和卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环或杂环、取代的或未取代的环芳基或环杂芳基、和SO2NH2取代;环W上的一个或多个R2独立地选自由以下组成的组:CN、OH、CHF2、CH2F、CF3、COOH、CONH2、B(OH)2、B(OR)2、酸等排体、卤素、和双环杂芳基;R7是氢或CN、COOH、CONH2、B(OH)2、B(OR)2或酸等排体;R是烷基;R3、R4、R5或R8、或R6—当n不是零时—各自独立地选自:(1)氢;(2)具有1至12个碳原子的取代的或未取代的烷基或醚;(3)取代的胺;或(4)
‑‑
(CH2)
m G,其中m是1至12,并且G独立地选自:(a)含有3至6个碳原子的环烷基,(b)芳基或杂芳基,(c)CF3、CF2H或CFH2,或
(d)杂环,其前提是R3、R4、R5、R8、或R6不都是氢;或其药学上可接受的盐或立体异构体。2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1和R2两者都存在,并且各自独立地是CN、COOH、或CONH2。3.根据权利要求1所述的化合物,其中,该式I包含多个R1和R2。4.根据权利要求1所述的化合物,其中,R3、R4、R5、R8、或R6—当n不是零时—各自独立地是具有4个碳原子的烷基。5.根据权利要求1所述的化合物,其中,R3、R4、R5、R8、或R6—当n不是零时—各自独立地是具有5个碳原子的烷基。6.根据权利要求1所述的化合物,其中,R3、R4、R5、R8、或R6—当n不是零时—各自独立地是具有6个碳原子的烷基。7.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环Z含有Z1‑
Z4。8.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环Z含有Z1‑
Z5。9.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环Z上的一个或多个R1是卤素。10.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环Z上的一个或多个R1是CN。11.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环Z上的一个或多个R1是CF3。12.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环W上的一个或多个R2是卤素。13.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环Z上的一个或多个R1包含CN和/或卤素。14.根据权利要求1所述的化合物,其中,该环Z上的一个或多个R1包含CN和/或卤素,并且其中该环W上的一个或多个R2包含另一个卤素。15.根据权利要求14所述的化合物,其中,该卤素与该另一个卤素相同。16.根据权利要求14所述的化合物,其中,该卤素与该另一个卤素不同。17.一种具有式II的化合物,该化合物包含:其中:n=0、1、或2;R1选自由以下组成的组:CN、COOH、CONH2、B(OH)2、B(OR)2、酸等排体、和卤素;R2选自由以下组成的组:CN、COOH、CONH2、B(OH)2、B(OR)2、酸等排体、卤素、和双环化合物;R7是氢或CN、COOH、CONH2、B(OH)2、B(OR)2或酸等排体;R是烷基;R3、R4、R5或R8、或R6—当n不是零时—各自独立地选自:
(1)氢;(2)具有1至12个碳原子的烷基;或(3)
‑‑
(CH2)
m G,其中m是1至12,并且G独立地选自:(a)含有3至6个碳原子的环烷基,(b)芳基或杂芳基,或(c)CF3、CF2H或CFH2;其前提是G不是含氮或氧的基团;并且其前提是R3、R4、R5、R8、或R6不都是氢;或其药学上可接受的盐。18.根据权利要求17所述的化合物,其中,R1和R2两者都存在,并且各自独立地是CN、COOH、或CONH2。19.根据权利要求17所述的化合物,其中,该式II包含多个R1和R2。20.根据权利要求17所述的化合物,其中,R3、R4、R5、R8、或R6—当n不是零时—各自独立地是具有4个碳原子的烷基。21.根据权利要求17所述的化合物,其中,R3、R4、R5、R8、或R6—当n不是零时—各自独立地是具有5个碳原子的烷基。22.根据权利要求17所述的化合物,其中,R3、R4、R5、R8、或R6—当n不是零时—各自独立地是具有6个碳原子的烷基。23.一种具有式III的化合物,该化合物包含:其中:n=0、1或2;R1和R2各自独立地是CN、COOH或CONH2;R3独立地选自:(1)具有1至12个碳原子的烷基;(2)
‑‑
(CH2)
m
G,其中m是1至12,并且G独立地选自:(a)含有3至6个碳原子的环烷基;(b)苯基;并且其前提是G不是含氮或氧的基团;或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求23所述的化合物,其中,n=0并且R3附接至h
‑
、i
‑
或j
‑
位。25.根据权利要求23所述的化合物,其中:n=1并且R3附接至h
‑
、i
‑
或j
‑
位。26.根据权利要求23所述的化合物,其中:n=2并且R3附接至h
‑
、i
‑
或j
‑
位。
27.根据权利要求1、17、或23所述的化合物,该化合物是纯光学异构体。28.根据权利要求23所述的化合物,该化合物是(+)
‑
异构体。29.根据权利要求23所述的化合物,该化合物是(
‑
)
‑
异构体。30.一种化合物,该化合物选自由以下组成的组:5
‑
[(3
‑
氰基苯基)甲基]
‑2‑
氟
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(6
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(6
‑
氨基甲酰基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、6
‑
({4
‑
羧基
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑5‑
基}甲基)吡啶
‑2‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氰基
‑2‑
氟苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(1,3
‑
苯并噁唑
‑6‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(1,3
‑
苯并噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(6
‑
氟吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(2
‑
氟吡啶
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
{[6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基]甲基}
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
{[2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基]甲基}
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(5
‑
氰基噻吩
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(4
‑
氰基噻吩
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(5
‑
氰基呋喃
‑2‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3,5
‑
二甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
(3
‑
氰基苯甲酰基)
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(1,3
‑
苯并噁唑
‑7‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(5
‑
氰基噻吩
‑3‑
基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
[(1H
‑
吲哚
‑4‑
基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑7‑
丙基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(3
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(3
‑
氰基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(3
‑
甲基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(3
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(3
‑
氯苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(2
‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(4
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(2
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(4
‑
甲基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(2
‑
氰基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(2
‑
甲基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
丁基
‑5‑
[(2
‑
氟苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑7‑
戊基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氰基苯基)甲基]
‑7‑
戊基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑7‑
(2
‑
苯基乙基)
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氰基苯基)甲基]
‑7‑
(2
‑
苯基乙基)
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氰基苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑7‑
辛基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氰基苯基)甲基]
‑7‑
辛基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氟苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
[(吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
[(3
‑
甲基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
[(3
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
氯苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
[(2
‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(3
‑
羧基苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(4
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(2
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
[(4
‑
甲基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(4
‑
氰基苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(2
‑
氰基苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、7
‑
己基
‑5‑
[(2
‑
甲基苯基)甲基]
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(2
‑
氟苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、5
‑
[(4
‑
氟苯基)甲基]
‑7‑
己基
‑
5H,6H,7H,8H,9H,10H
‑
环庚烷并[b]吲哚
‑4‑
甲酸、9
‑
[(3
‑
氨基甲酰基苯基)甲基]
‑2‑
己基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑8‑
甲酸、9
‑
[(3
‑
氰基苯基)甲基]
‑2‑
己基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑8‑
甲酸、9
‑
[(3
‑
羧基苯基)甲基]
‑2‑
己基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑8‑
甲酸、9
‑
[(3
‑
氟苯基)甲基]
‑2‑
己基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑8‑
甲酸、2
‑
己基
‑9‑
[(吡啶
‑3‑
基)甲基]
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑8‑
甲酸、2
‑
己基
‑9‑
[(3
‑
甲基苯基)甲基]
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑8‑
甲酸、2
‑
己基
‑9‑
[(3
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咔唑
‑8‑
甲酸、9
‑
[(3
‑
氯苯基)甲基]
‑2‑
己基
‑<...
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