控制猫糖尿病的化合物制造技术

本文提供了控制猫糖尿病的方法；所述方法包括向有需要的猫每天施用总剂量约为5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】控制猫糖尿病的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月14日提交的编号为62/818,589的美国临时申请的优先权，出于所有目的将其内容通过引用并入本文。
[0003]对联邦政府赞助的研究和开发的专利技术权利的声明
[0004]不适用
[0005]参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录
[0006]不适用
[0007]专利技术背景
[0008]糖尿病是一种持续高血糖(高血糖)浓度的疾病，对多个器官系统产生不利影响，严重时可导致死亡。糖尿病已经在猫、狗和马等伴侣动物以及人类身上观察到。和人类一样，猫的糖尿病是一个日益严重的健康问题，并且与年龄增长和肥胖有关。
[0009]在兽医医学中，治疗的目标考虑到动物主人或负责照顾动物的人的看法和需求。增加动物客观健康但对主人有不利影响的疾病治疗策略，例如增加主人对动物健康的焦虑，将被视为不如客观疗效较低但减少主人焦虑的治疗策略。因此，兽医的目标强调疾病控制，区别于简单的疾病治疗。
[0010]人类糖尿病主要有两种类型：1型(T1DM)，也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和2型(T2DM)，也称为胰岛素非依赖性或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。
[0011]1型糖尿病是由于机体不能产生胰岛素，最常见的原因是由于缺乏内分泌细胞，即β细胞，在许多生物体内，这些细胞在外分泌胰腺内呈簇状，称为胰岛。2型糖尿病是一种胰岛素抵抗疾病，胰岛β细胞能够产生胰岛素，但负责从血液中吸收葡萄糖的组织对产生的胰岛素没有足够的反应。在持续的T2DM过程中，β细胞产生胰岛素的能力降低，和/或可能屈服于持续高胰岛素产生的压力。在这种情况下，可能需要外源性胰岛素来维持正常血糖水平(正常血糖或正常血糖)。然而，服用过多胰岛素的风险是低血糖，这可能导致昏迷和死亡。
[0012]胰岛素通过刺激肝脏、肌肉和脂肪组织摄取和代谢葡萄糖，以降低血液中葡萄糖的浓度。胰岛素刺激葡萄糖在肝脏和肌肉中以糖原的形式储存，在脂肪组织中以甘油三酯的形式储存。胰岛素还促进肌肉中葡萄糖用于供能。因此，血液中胰岛素水平不足，或对胰岛素敏感性降低，导致血液中葡萄糖水平过高。当血液中的葡萄糖浓度超过一定的临界水平，即尿糖肾阈值时，葡萄糖开始出现在尿液中。在可靠的基于血液的糖尿病检测出现之前，尿液中葡萄糖的出现常是该疾病的第一个迹象。
[0013]在正常情况下，肾脏允许血液中的低分子量化合物，包括葡萄糖，通过肾小球滤液排出体外。肾脏从滤液中有选择地回收几乎所有的水、钠、钾和氯离子，以及重要的代谢物，包括维生素、葡萄糖和其他糖，以及氨基酸。丢弃几乎全部血浆成分，然后选择性地只重新吸收那些相关组分，这一耗资巨大的过程是肾脏排出大量不可预测的毒素的基础。当血糖水平升高过高时，葡萄糖的再吸收机制也提供了一种稳态能力。当血液中的葡萄糖浓度超过尿糖的肾脏阈值时，一些多余的葡萄糖通过尿液排出，在一定程度上缓解了血糖升高的不良后果。
[0014]随着糖尿程度的增加，观察到排尿量增加，这是渗透性利尿现象的结果。滤液中的葡萄糖通过水的重吸收阻止尿液的浓缩，导致失水率升高，进而导致脱水。脱水会导致口渴和耗水量增加。尽管食欲增加，但不能利用葡萄糖能量最终导致体重减轻。饮水多(多饮)、食多(多进食或多食)、尿多(多尿)是晚期糖尿病的常见症状。
[0015]血糖过量的毒性作用包括细胞和组织的非酶(自发)糖基化。糖基化产物在组织中积累，最终形成交联蛋白，称为晚期糖基化终产物。虽然详细的机制大部分尚不清楚，但众所周知，糖尿病增加了多种情况的可能性或严重性，并可导致疼痛性神经病变、循环障碍、坏疽、截肢、肾功能衰竭、失明、心肌梗死和中风。
[0016]总体血糖控制程度的确定是糖尿病控制计划的一个重要部分。通过分析实验室测量血清葡萄糖，或用家用血糖仪等护理点设备测量血糖，有助于评估血糖状态。血糖仪测量全血中的葡萄糖，而分析实验室通常测量血清中的葡萄糖，血清是血液凝固产生的液相。个人的血清或血糖值在一天中会有很大的变化，通常在饭后上升，在长时间禁食后下降。这种日常波动会降低血清或血液采样用于确定给定治疗干预所产生的血糖控制程度的效用。
[0017]为了更好地评估猫科动物糖尿病的控制程度，通常在一天内采集多个血液样本，通常作为住院研究，在测量期间猫被安置在兽医诊所。所得的血糖随时间变化的曲线称为血糖曲线，通常用于确认初始诊断，或评估控制计划的有效性。
[0018]把猫关在兽医诊所可能会给猫带来压力，有文献记载压力的结果之一是高血糖。因此，在临床上获得的血糖曲线，虽然很少受到影响抽血或测量准确性的技术限制的干扰，但可能包含不可靠的高值，反映了应激时释放的主要激素皮质醇的作用，而不是猫每日血糖浓度的自然波动过程。因此，临床测量总是需要评估其低估血糖控制程度的可能性。
[0019]根据国际猫科医学协会发布的指南(Sparkes等人，2015；《猫科动物医学和外科杂志》17:235)，根据血糖曲线标准测量，猫糖尿病控制的主要目标是将血糖维持在峰值10
–
14mmol/L(180
–
252mg dL
‑1)和最低点4.5
–
8.0mmol/L(80
–
144mg dL
‑1)之间。之所以指定峰值和最低点，是因为唯一被批准的糖尿病药物是胰岛素，如果过量使用胰岛素，可能会导致危险的低血糖。根据此指南，如果患有糖尿病的猫的血糖曲线测量值在80
‑
252mg dL
‑1之间，则对其进行充分控制。
[0020]美国动物医院协会(Rucinsky等人，2010J Am Anim Hosp Assoc 46：215)发布的相关指南建议进行家庭血糖曲线测试，旨在平均血糖低于250mg dL
‑1，单次血糖测量没有超过300mg dL
‑1，最低点为80
‑
150mg dL
‑1。
[0021]血糖曲线的绘制既不方便又昂贵。作为另一种选择，可以采用反映长期(如数周至数月)平均血糖浓度的血糖控制替代措施，以及可在单个血液样本中测量的血糖控制替代措施。
[0022]在人类中，非酶糖化血红蛋白为确定长期血糖控制提供了一种方便的方法。血红蛋白A1的N端缬氨酸残基与还原糖发生自发化学反应，其中葡萄糖在血液中含量最高。第一步是在葡萄糖醛互变异构体和N端氨基之间形成烯胺(希夫碱)。第二步称为葡糖胺重排反应(阿马多里(Amadori)重排)，导致互变异构产生β
‑
酮胺，通常称为阿马多里加合物。由于人类红细胞的平均寿命约为120天，非酶糖基化的程度代表了平均一半时间内糖基化产物的平均积累。糖化血红蛋白含量的测定是血红蛋白A
1c
(HbA
1c
)测定的基础。HbA
1c
百分比低于6.5的血液样本通常被认为反映了良好或充分的血糖控制，而较高的百分比通常被解释为...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种控制猫糖尿病的方法，其特征在于，所述方法包括给有需要的猫施用每日总剂量约为5
‑
50mg的化合物1，或其药学上可接受的形式，其结构式如下：2.一种降低患有糖尿病的猫的高血糖相关临床体征的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的猫施用每日总剂量约5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式。3.一种改善患有糖尿病的猫的高血糖相关临床体征的方法，其特征在于，所述方法包括给有需要的猫施用每日总剂量约5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式。4.一种诱导猫糖尿病的临床缓解的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的猫施用每日总剂量约5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式。5.一种将糖尿病猫的血清果糖胺水平降低到测试实验室参考范围的正常上限以下的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的猫施用每日总剂量约5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式。6.一种改善糖尿病猫的血糖控制的方法，在猫的血糖曲线中所有血糖测量值都落在峰值10mmol/L(180mg dL
‑1)和最低值4.5mmol/L(80mg dL
‑1)的范围内，其特征在于，所述方法包括向有需要的猫施用每日总剂量约为5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式。7.一种预防糖尿病猫的体重减轻的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的猫施用每日总剂量约5
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50mg的化合物1或其药学上可接受的形式。8.一种控制表现出IGF
‑
1浓度大于测试实验室参考范围的正常上限的猫糖尿病的方法，其特征在于，包括向有需要的猫施用每日总剂量约5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述IGF
‑
1的测试实验室参考范围的正常上限为92nmol/L。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其特征在于，包括向有需要的猫施用低碳水化合物饮食和包含约5
‑
50mg化合物1的每日总剂量。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食是罐装饮食。12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食是糖尿病饮食。13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食是生酮饮食。14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食是无谷物饮食。15.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食含有低于40％的碳水化合物形式的卡路里。16.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食含有低于35％的碳水化合物形式的卡路里。17.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食含有低于26％的碳水化合物形式的卡路里。18.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述低碳水化合物饮食含有少于12％的碳
水化合物形式的卡路里。19.一种控制猫糖尿病的方法，其特征在于，所述方法包括给有需要的猫施用每日总剂量约为5
‑
50mg的化合物1，或其药学上可接受的形式，其中，化合物1或其药学上可接受的形式为片剂、胶囊或固体剂型。20.一种控制猫糖尿病的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的猫施用每日总剂量约5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式，其中，化合物1或其药学上可接受的形式为口服溶液的形式。21.一种控制猫糖尿病的方法，其特征在于，所述方法包括向有需要的猫施用每日总剂量约5
‑
50mg的化合物1或其药学上可接受的形式，其中，化合物1或其药学上可接受的形式为药物饲养的形式。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1是(2S，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
(2
‑
环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)
‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇的双脯氨酸复合物，具有如下所示结构23.如权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1是(2S，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
(4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
(2
‑
环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)
‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇的结晶形式，具有如下所示结构24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其特征在于，所述每日总剂量约为10
‑
20mg。25.如权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其特征在于，所述每日总剂量约为15mg。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1通过口服给药。27.如权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1每日给药一次。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1在控制方案中施用，所述控制方案持续至少1天。29.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1在控制方案中施用，所述控制方案持续至少3天。30.如权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其特征在于，化合物1在控制方案中施用，所述控制...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：印可瑞维特有限公司，
类型：发明
国别省市：