【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对P95HER2具有特异性的嵌合抗原受体和其用途
[0001]本专利技术包括在生物技术和生物医学领域内。本专利技术具体地涉及一种针对HER2的p95片段具有特异性的抗体以及包括所述抗体的嵌合抗原受体和其在癌症治疗中的用途。
技术介绍
[0002]癌症是全球发病率和死亡率的主要原因之一。目前,全球近六分之一的死亡是由癌症造成的,预计在未来20年内,新增病例的数量将增加约70%。
[0003]现在有许多药物可用于癌症治疗。然而,在许多情况下,癌症对抗癌疗法没有反应或者其生长和/或转移仅被减缓。即使肿瘤最初通过减小大小或进入缓解期对抗癌疗法有反应,肿瘤也经常对药物产生耐药性。由于这些原因,需要新的抗癌剂和药物,其可以用于治疗仍无法治疗的癌症和多药耐药性癌症。
[0004]HER2是在约25%的乳腺癌和胃癌中过度表达的受体酪氨酸激酶。尽管抗HER2疗法取得了成功,如单克隆抗体曲妥珠单抗或抑制剂拉帕替尼,但仍有高比例(40%)的晚期乳腺癌病例最终进展。此外,由于HER2在心肌细胞中的表达,在接受治疗的患者中经常观察到心脏毒性。因此,临床上需要开发针对HER2驱动的肿瘤的更有效且更安全的治疗。还开发了靶向HER2的CAR。然而,针对HER2的过继性细胞疗法受到HER2在健康组织中表达的限制,这导致严重的副作用。
[0005]p95HER2是仅在一些HER2阳性肿瘤中表达的HER2的片段。已经表明,T细胞可以通过T细胞双特异性抗体安全地针对p95HER2。然而,尚未开发出针对p95HER2特异性的基于嵌合抗 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ID NO:39、54或56的序列或其功能等效变体,并且所述抗原结合结构域1的所述至少一个VH区包括SEQ ID NO:40、53或55的序列或其功能等效变体。9.根据权利要求7或8中任一项所述的CAR,其中所述抗原结合结构域1是ScFv,并且其中所述ScFv的所述VH区和所述VL区通过包括SEQ IDNO:29的连接子区连接。10.根据权利要求9所述的CAR,其中ScFv包括SEQ ID NO:41、187、188或189的序列或其功能等效变体。11.根据权利要求1所述的CAR,其中所述抗原结合结构域2的所述至少一个VH区的FRI、FR2、FR3和FR4分别包括SEQ ID NO:42、43、44和45、SEQ ID NO:89、90、91和92或SEQ ID NO:97、98、99和100的序列或其功能等效变体,并且抗原的所述至少一个VL区的FRI、FR2、FR3和FR4分别包括SEQ ID NO:46、47、48和49或SEQ ID NO:93、94、95和96的序列或其功能等效变体。12.根据权利要求11所述的CAR,其中所述至少一个VL区包括SEQ IDNO:50、184、60和62的序列或其功能等效变体,并且所述至少一个VH包括SEQ ID NO:51、59和61的序列或其功能等效变体。13.根据权利要求11或12中任一项所述的CAR,其中所述抗原结合结构域2是ScFv,并且其中所述ScFv的所述VH区和所述VL区通过包括SEQ ID NO:29的连接子区连接。14.根据权利要求13所述的CAR,其中所述ScFv包括SEQ ID NO:52、186、190或191的序列或其功能等效变体。15.根据权利要求1至14中任一项所述的CAR,其进一步包括位于所述抗原结合结构域与所述跨膜结构域之间的铰链结构域。16.根据权利要求15所述的CAR,其中所述铰链结构域是CD8铰链结构域。17.根据权利要求1至16中任一项所述的CAR,其中所述跨膜结构域选自由以下组成的组:CD4跨膜结构域、CD8跨膜结构域、CD28跨膜结构域、4
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1BB跨膜结构域、CTLA4跨膜结构域、CD27跨膜结构域和CD3ζ跨膜结构域。18.根据权利要求1至17中任一项所述的CAR,其中所述至少一个细胞内信号传导结构域包括共刺激结构域、初级信号传导结构域或其任何组合。19.根据权利要求18所述的CAR,其中所述至少一个细胞内信号传导结构域包括选自以下的共刺激分子的细胞内结构域:OX40、CD70、CD27、CD28、CD5、TCAM
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1、LFA
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1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、DAP10、DAP 12和4
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1BB(CDl37)或其任何组合。20.根据权利要求1至19中任一项所述的CAR,其中所述至少一个细胞内信号传导结构域进一步包括CD3ζ细胞内结构域。21.根据权利要求20所述的CAR,其中所述至少一个细胞内信号传导结构域相对于所述CD3ζ细胞内结构域布置在N末端侧上。22.根据权利要求21所述的CAR,其中铰链区是所述CD8铰链结构域,所述跨膜结构域是所述CD28跨膜结构域,并且所述细胞内信号传导结构域是CD28共刺激结构域。23.一种核酸,其编码根据权利要求1至22中任一项所述的CAR。24.根据权利要求23所述的核酸,其中经编码的CAR进一步包括前导序列。25.根据权利要求24所述的核酸,其中所述前导序列是CD8前导序列。26.一种表达载体,其包括根据权利要求23至25所述的核酸。
27.一种宿主细胞,其包括根据权利要求1至22中任一项所述的嵌合抗原受体(CAR)、根据权利要求23至25中任一项所述的核酸或根据权利要求26所述的表达载体。28.根据权利要求27所述的宿主细胞,其中所述细胞是免疫细胞。29.根据权利要求28所述的宿主细胞,其中所述免疫细胞是T细胞、NK细胞或NKT细胞。30.根据权利要求29所述的宿主细胞,其中所述T细胞是CD8+T细胞。31.一种ScFv,其特征在于:
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VH区的CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:1、2和3的序列或其功能等效变体或SEQ ID NO:1、174和3的序列或其功能等效变体,并且
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VL区的CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:4、5和6的序列或其功能等效变体或SEQ ID NO:175、5和6的序列或其功能等效变体。32.根据权利要求31所述的ScFv,其中所述VH区的FRI、FR2、FR3和FR4分别包括SEQ ID NO:152、153、154和155、SEQ ID NO:19、20、21和22或SEQ ID NO:163、164、165和166的序列或其功能等效变体,并且所述VL区的FR1、FR2、FR3和FR4分别包括SEQ ID NO:156、157、158和159、SEQ ID NO:23、24、25和26或SEQ ID NO:167、168、169或170的序列或其功能等效变体。33.根据权利要求32所述的ScFv,其中所述VL包括SEQ ID NO:160、193、27...
【专利技术属性】
技术研发人员:J,
申请(专利权)人:卡塔兰研究和高级研究院,
类型:发明
国别省市:
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