大环化合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了包含E3泛素连接酶结合基序(EULBM)和至少一个氨基酸的大环化合物，以及制备和使用此类大环EULBM的方法，以用于治疗癌症或纤维化病症。本发明专利技术还提供了包含由至少一个氨基酸连接的E3泛素连接酶结合基序(EULBM)和靶蛋白结合基序(TPBM)的大环异双功能化学降解诱导剂(CIDE)，以及制备和使用此类大环异双功能CIDE的方法。大环异双功能CIDE的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大环化合物及其使用方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月23日提交的美国临时专利申请号63/043,071的权益和优先权，其全部内容据此以引用方式并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年6月21日，命名为P35749
‑
US_SL.txt，并且大小为57,535个字节。

技术介绍

[0005]细胞维持和正常功能需要细胞蛋白质的受控降解。例如，调节蛋白质的降解会触发细胞周期中的事件，例如DNA复制，染色体分离等。因此，这种蛋白质降解会影响细胞的增殖、分化和死亡。
[0006]小分子抑制剂为针对细胞内蛋白质的主要靶向治疗药物。例如，最近的研究结果已经表明，溴结构域和额外末端结构域(BET)家族的含溴结构域蛋白(例如BRD4)的小分子抑制可能在多种人类疾病(包括癌症、炎症、纤维化和病毒复制)中具有临床效用。参见例如，Stratton MS、Halda本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种大环化合物，其包含E3泛素连接酶结合基序(EULBM)和至少一个氨基酸。2.根据权利要求1所述的大环化合物，其中所述EULBM和三个或更多个氨基酸形成环状多肽。3.根据权利要求1所述的大环化合物，其中所述EULBM为VHL结合基序。4.根据权利要求1所述的大环化合物，其进一步包含靶蛋白结合基序(TPBM)，所述靶蛋白结合基序与所述大环化合物中的至少一个氨基酸缀合。5.一种具有下式的化合物：其中X1为EULBM；X2为D
‑
α氨基酸或D
‑
δ氨基酸；L
2C
为D
‑
α氨基酸或D
‑
β氨基酸或键；L
2B
为键或氨基酸；L
2A
为键或氨基酸；并且L
1A
、L
1B
和L
1C
各自独立地为键或氨基酸。6.根据权利要求5所述的化合物，其中L
2B
为键。7.根据权利要求5至6中任一项所述的化合物，其中L
2A
为键。8.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中L
1A
为键。9.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物，其中L
1B
为键或L
‑
α氨基酸。10.根据权利要求5至9中任一项所述的化合物，其中L
1B
为L
‑
Gln或L
‑
Ala。11.根据权利要求5至10中任一项所述的化合物，其中L
1C
为D
‑
α氨基酸。12.根据权利要求5至11中任一项所述的化合物，其中L
1C
选自由以下项组成的组：D
‑
Cys(S
‑
ac)、Gly、D
‑
hCys(S
‑
ac)、NMe
‑
D
‑
Cys(S
‑
ac)、O1Pen、NMe
‑
O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe
‑
Ava、2
‑
氨基MePheAc、Nme
‑
Ahx、δMe
‑
Ava、αMe
‑
Ava、βMe
‑
Ava和4PipAc。13.根据权利要求5至12中任一项所述的化合物，其中X1为包含羟基脯氨酸的VHL结合基序。14.根据权利要求5至13中任一项所述的化合物，其中X1具有式
–
X
1A
‑
X
1B
‑
X
1C
–
，其中X
1A
为连接到L
1C
的L
‑
α氨基酸或L
‑
β氨基酸；X
1B
为L
‑
羟基脯氨酸或L
‑
氟羟基脯氨酸；并且X
1C
为连接到L
2C
的D
‑
α氨基酸或D
‑
β氨基酸。15.根据权利要求14所述的化合物，其中X
1A
选自由以下项组成的组：L
‑
Tle、L
‑
bMe
‑
Ile、L
‑
Tle
‑
Tria、L
‑
Val、L
‑
Ala、L
‑
Abu、L
‑
Pen、L
‑
Cha、L
‑
Cpa、L
‑
Cba、L
‑
bMe2烯丙基Gly、L
‑
AdaGly和L
‑
ThpGly。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中X
1C
选自由以下项组成的组：D
‑
MTPG、D
‑
BiPhe、D
‑
Ala、Aib、D
‑
Bta、L
‑
Bta、D
‑
bMtpg、L
‑
bMtpg、D
‑
MtPhe、L
‑
BiPhe、L
‑
Tyr(O
‑
Me)、D
‑
bBiPhe和D
‑
Phe(4I)。17.根据权利要求5至16中任一项所述的化合物，其中L
2C
选自由以下项组成的组：Gly、D
‑
Ala、L
‑
Ala、bAla、D
‑
PyrAla、D
‑
Phe、D
‑
BiPhe、D
‑
Val、D
‑
Gln、D
‑
Lys和D
‑
Lys(N3)。18.根据权利要求5至17中任一项所述的化合物，其中X2为包含D
‑
α氨基酸或D
‑
δ氨基酸的TPBM。19.根据权利要求18所述的化合物，其中X2具有下式：其中X
2A
为与L
1A
和L
2A
形成键的至少一个天然或非天然氨基酸；L
10
为键、肽接头或非肽接头；并且X3为靶向部分。20.根据权利要求19所述的化合物，其中X
2A
具有下式：其中X
2A
羰基连接到L
1A
氨基，并且X
2A
胺连接到L
2A
羰基，并且第三连接点连接到L
10
；L
12
和L
13
各自独立地为键，或者经取代或未取代的、饱和、不饱和或部分不饱和的C1‑
C
10
烷基；并且R
12
为氢或未取代的C1‑
C5烷基。21.根据权利要求19至20中任一项所述的化合物，其中L
10
为
–
(CH(R
112
))
n12
–
N(R
110
)
–
，其中R
110
和R
112
各自独立地为氢或C1‑
C6烷基，并且n12为0至6的整数。22.根据权利要求19至20中任一项所述的化合物，其中
‑
X
2A
–
L
10
‑
选自由以下项组成的组：D
‑
Dap、D
‑
Dap
‑
NMe、D
‑
b2Orn、D
‑
Dab、L
‑
Dap、D
‑
Pip、D
‑
bLys、D
‑
Dap(Peg3)、(D/L)
‑
二氨基乙酸、D
‑
Orn、L
‑
Orn和NMe
‑
D
‑
Dap。23.根据权利要求19至22中任一项所述的化合物，其中X3为三唑并二氮杂或异噁唑氮杂24.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中X3选自由以下项组成的组：噻吩并三唑并二氮杂苯并三唑并二氮杂噻吩并异噁唑并氮杂和苯并异噁唑并氮杂25.根据权利要求19至24中任一项所述的化合物，其中X3选自由以下项组成的组：
26.根据权利要求19所述的化合物，其中L
2C
‑
L
2B
‑
L
2A
‑
X2‑
L
1A
‑
L
1B
‑
L
1C
选自由以下项组成的组：
其中R
52A
和R
52B
独立地选自由以下项组成的组：氢、C1‑
C4烷基、
‑
CH2‑
苯基、
‑
CH2‑
联苯基、
‑
CH2‑
吡啶基、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
NH2和
‑
(CH2)
n15
‑
R
111
，其中n15为1至4的整数，并且R
111
选自由以下项组成的组：
‑
NH2、N3和
‑
C(O)
‑
NH2；R
53
选自由以下项组成的组：氢、
–
C(O)NH2、
‑
[CH2]
n16
‑
NH2–
和
–
[C(O)NH
‑
CH2]
n17
‑
C(O)NH2–
，其中n16和n17中的每一者独立地为1至3的整数；R
54
为氢或未取代的C1‑
C6烷基；L
10
为键、肽接头或非肽接头；并且X3为靶向部分。27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药用盐。28.根据权利要求5至17中任一项所述的化合物，其中X2具有下式：其中X
2A
为与L
1A
和L
2A
形成键的至少一个天然或非天然氨基酸；L
11
为键或者经取代或未取代的亚烷基；并且R
11
为氢或未取代的C1‑5烷基。29.根据权利要求28所述的化合物，其中
‑
L
2C
‑
L
2B
‑
L
2A
‑
X2‑
L
1A
‑
L
1B
‑
L
1C
‑
选自由以下项组成的组：
其中L
1C
的羰基基团和L
2C
的氨基基团连接到X1；R
52A
和R
52B
各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1‑
C4烷基、
‑
CH2‑
苯基、
‑
CH2‑
联苯基、
‑
CH2‑
吡啶基、
‑
CH2‑
CH2‑
C(O)
‑
NH2和
‑
(CH2)
n15
‑
R
111
，其中n15为1至4的整数，并且R
111
为
‑
NH2、N3，或
‑
C(O)
‑
NH2；R
53
为氢、
–
C(O)NH2、
‑
[CH2]
n16
‑
NH2–
或
–
[C(O)NH
‑
CH2]
n17
‑
C(O)NH2–
，其中n16和n17各自独立地为1至3的整数；R
54
为氢或未取代的C1‑
C6烷基；L
11
为键或者经取代或未取代的亚烷基；并且R
11
为氢、未取代的C1‑5烷基或保护基团。30.根据权利要求28至29中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药用盐。31.一种具有下式的化合物：其中X1为VHL结合基序，其具有下式：
–
X
1A
‑
X
1B
‑
X
1C
–
，其中X
1A
选自由以下项组成的组：L
‑
Tle、L
‑
bMe
‑
Ile、L
‑
Tle
‑
Tria、L
‑
Val、L
‑
Ala、L
‑
Abu、L
‑
Pen、L
‑
Cha、L
‑
Cpa、L
‑
Cba、L
‑
bMe2烯丙基Gly、L
‑
AdaGly和L
‑
ThpGly；X
1B
为L
‑
Hyp或F
‑
L
‑
Hyp；并且X
1C
选自由以下项组成的组：D
‑
MTPG、D
‑
BiPhe、D
‑
Ala、Aib、D
‑
Bta、D
‑
MtPhe和D
‑
Phe(4I)；L
2C
选自由以下项组成的组：Gly、D
‑
Ala、bAla、D
‑
PyrAla、D
‑
Phe、D
‑
BiPhe、D
‑
Val、D
‑
Gln、D
‑
Lys和D
‑
Lys(N3)；L
2A
和L
2B
在L
2C
与X2之间形成单键；L
1A
和L
1B
在L
1C
与X2之间形成单键；L
1C
选自由以下项组成的组：D
‑
Cys(S
‑
ac)、Gly、D
‑
hCys(S
‑
ac)、NMe
‑
D
‑
Cys(S
‑
ac)、O1Pen、NMe
‑
O1Pen、GABA、Ava、AEP、Ahx、Ahp、S1Pen、NMe
‑
Ava、2
‑
氨基MePheAc、Nme
‑
Ahx、αMe
‑
Ava、βMe
‑
Ava、γMe
‑
Ava和4PipAc；并且X2为靶蛋白结合基序，其具有下式：其中X
2A
–
L
10
‑
选自由以下项组成的组：D
‑
Dap、D
‑
Dap
‑
NMe、NMe
‑
D
‑
Dap、D
‑
b2Orn和D
‑
Pip，并且
X3选自由以下项组成的组：(S)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
2,3,9
‑
三甲基
‑
6H
‑
噻吩并[3,2
‑
f][1,2,4]三唑并[4,3
‑
a][1,4]二氮杂
‑6‑
基)乙酸叔丁酯、(S)
‑2‑
(2,3,9
‑
三甲基
‑4‑
苯基
‑
6H
‑
噻吩并[3,2
‑
f][1,2,4]三唑并[4,3
‑
a][1,4]二氮杂
‑6‑
基)乙酸叔丁酯、N
‑
(1
‑
甲基
‑6‑
苯基
‑
4H
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a][1,4]苯并二氮杂
‑4‑
基)氨基甲酸苄酯、2
‑
[(4S)
‑6‑
(4
‑
氯苯基)
‑8‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
4H
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a][1,4]苯并二氮杂
‑4‑
基]
‑
N
‑
乙基乙酰胺、8
‑
氯
‑
1,4
‑
二甲基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：