用于治疗癌症的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了使用特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体治疗癌症的组合物和方法，所述癌症包括滤泡性淋巴瘤，T细胞淋巴瘤和腺样囊性癌。在一些实施方案中，提供了包括抗CD137抗体及免疫检查点抑制剂，及/或化疗剂的组合疗法。还提供用于本文所述的治疗方法的生物标志物，例如总CD137、膜结合CD137(mCD137)、可溶性CD137(sCD137)、CD137配体、Ki67、CD8+效应记忆T(T

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月13日提交的国际申请序列号PCT/CN2020/090073，2020年6月4日提交的国际申请序列号PCT/CN2020/094278以及在2020年9月17日提交的国际申请序列号PCT/CN2020/115795的优先权权益，所述申请据此以引用方式整体并入。
[0003]在ASCII文本文件上提交序列表
[0004]ASCII文本文件上的以下提交的内容以引用方式整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：695402001245SEQLIST.TXT，记录日期：2021年5月10日，大小：86KB)。


[0005]本申请属于癌症治疗领域，涉及使用与人CD137结合的抗体治疗癌症的组合物和方法。

技术介绍

[0006]CD137(也称为CD137受体、4
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1BB、TNFRSF9等)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的跨膜蛋白。目前对CD137的了解表明，其表达通常是活化依赖性的并且存在于免疫细胞的广泛子集中，所述细胞包括活化的NK和NKT细胞、调节T细胞、树突细胞(DC)、被刺激的肥大细胞、分化中的骨髓细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞以及嗜酸性粒细胞(Wang,2009,Immunological Reviews 229:192
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215)。CD137表达还已证实处于肿瘤血管上(Broll,2001,Amer.J.Clin.Pathol.115(4):543
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549；Seaman,2007,Cancer Cell 11:539
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554)和发炎或动脉粥样硬化的内皮部位上(Drenkard,2007FASEB J.21:456
‑
463；Olofsson,2008,Circulation117:1292
‑
1301)。刺激CD137的配体，即CD137配体(CD137L)，在活化的抗原呈递细胞(APC)、骨髓祖细胞和造血干细胞上表达。
[0007]鼠和人T细胞的许多研究表明，CD137促进增强的细胞增殖、存活和细胞因子产生(Croft,2009,Nat Rev Immunol 9:271
‑
285)。研究已表明，一些CD137激动剂mAb增加共刺激分子表达并且显著增强溶细胞性T淋巴细胞应答，从而在各种模型中导致抗肿瘤功效。CD137激动剂mAb已展示出在预防和治疗环境中的功效。此外，CD137单一疗法和组合疗法肿瘤模型已经建立了持久的抗肿瘤保护性T细胞记忆应答(Lynch,2008,Immunol Rev.22:277
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286)。CD137激动剂还已经显示出在多种本领域公认的自身免疫性模型中抑制自身免疫反应(Vinay,2006,J Mol Med 84:726
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736)。CD137的这种双重活性提供了在减少可与破坏免疫耐受性的免疫治疗方法相关的自身免疫副作用的同时提供抗肿瘤活性的潜力。
[0008]对于结合人CD137，增加CD137介导的应答并从而提供用于治疗各种疾病和病状(包括癌症和自身免疫疾病)的潜在治疗剂的抗体存在长期未满足的需要。
[0009]本文引用的所有公开出版物，包括专利申请、专利公布、非专利文献都以引用的方式整体并入本文。

技术实现思路

[0010]本申请提供了用抗CD 137抗体治疗癌症的方法，以及用于本文所述方法的生物标志物(例如，预后生物标志物)。
[0011]本申请一方面提供了一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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73、83、89、92、95
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104和112
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116中的一个或多个氨基酸残基结合，且其中抗CD137抗体以不超过500mg(例如，约50mg至约200mg、约100mg至约200mg、约150mg至约500mg、约150mg至约300mg、或约300mg至约400mg；例如，约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg)的剂量施用。在一些实施方案中，抗CD137抗体以约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的剂量施用。在一些实施方案中，抗CD137抗体以约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的剂量作为单药疗法施用。在一些实施方案中，抗CD137抗体与其它治疗剂(例如免疫检查点抑制剂，例如抗PD
‑
1抗体)组合施用，其中抗CD137抗体的以约50mg、约100mg或约200mg的剂量施用。在一些实施方案中，受试者的体重不超过约100kg，例如为约60kg至约100kg。
[0012]本申请一方面提供了一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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73、83、89、92、95
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104和112
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116中的一个或多个氨基酸残基结合,并且其中所述癌症对先前疗法例如，(例如先前的免疫疗法)具有耐药性或难治性。在一些实施方案中，先前疗法是抗CD20抗体。在一些实施方案中，先前疗法是利妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD137抗体以不超过500mg(例如，约50mg至约200mg、约100mg至约200mg、约150mg至约500mg、约150mg至约300mg、或约300mg至约400mg；例如，约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg)的剂量施用。
[0013]本申请一方面提供了一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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104和112
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116中的一个或多个氨基酸残基结合，且其中与参考水平相比，该受试者具有高水平的选自由总CD137、膜结合CD137(mCD137)、CD137L及PD
‑
L1组成的组的一种或多种生物标志物及/或低水平的CD8+效应记忆T(T
em
)细胞或自然杀手(NK)细胞。在一些实施方案中，抗CD137抗体以不超过500mg(例如，约50mg至约200mg、约100mg至约200mg、约150mg至约500mg、约150mg至约300mg、或约300mg至约400mg；例如，约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg)的剂量施用。在一些实施方案中，治疗还包含施用有效量的抗PD
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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116中的一个或多个氨基酸残基结合，其中抗CD137抗体以不超过500mg的剂量施用。2.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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116中的一个或多个氨基酸残基结合，其中抗CD137抗体以不超过10mg/kg的剂量施用。3.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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116中的一个或多个氨基酸残基结合，其中癌症对先前疗法具有抗性或难治性。4.如权利要求3所述的方法，其中先前疗法是用抗CD20抗体治疗。5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗。6.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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116中的一个或多个氨基酸残基结合，且其中与参考水平相比，该受试者具有高水平的选自由总CD137、膜结合CD137(mCD137)、CD137L及PD
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L1组成的组的一种或多种生物标志物及/或低水平的CD8+效应记忆T(T
em
)细胞或自然杀手(NK)细胞。7.一种治疗受试者癌症的方法，包含(a)向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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116中的一个或多个氨基酸残基结合；及(b)随后确定受试者的样品中选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物水平：总CD137、膜结合(mCD137)、可溶性CD137(sCD137)、CD137L、Ki67、NK细胞、CD8+效应记忆T(T
em
)细胞、调节性T(T
reg
)细胞及NK细胞。8.如权利要求7所述的方法，其中与施用抗CD137抗体前一种或多种生物标志物的水平相比，施用抗CD137抗体后，样品中的选自由总CD137、sCD137、Ki67、CD137L、NK细胞、及CD8 T
em
细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加，及/或选自由mCD137及T
reg
细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平降低，表明受试者可受益于施用抗CD137抗体。9.如权利要求7或8所述的方法，其中与施用抗CD137抗体前一种或多种生物标志物的水平相比，施用抗CD137抗体后，样品中的选自由总CD137、sCD137、Ki67、CD137L、NK细胞、及CD8 T
em
细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加，及/或选自由mCD137及T
reg
细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平降低，该方法还包含向受试者施用有效量的抗CD137抗体。10.一种为受试者提供预后的方法，受试者已经施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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104和112
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116中的一个或多个氨基酸残基结合；该方法包含确定受试者样品选自由以下组成的组中一种或多种生物标志物的水平：总CD137、膜结合(mCD137)、可溶性CD137(sCD137)、Ki67、CD137L、NK细胞、CD8+效应记忆T(T
em
)细胞、调节性T(T
reg
)细胞及NK细胞，其
中与施用抗CD137抗体前一种或多种生物标志物的水平相比，施用抗CD137抗体后，样品中的选自由总CD137、sCD137、Ki67、CD137L、NK细胞、及CD8 T
em
细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平增加，及/或选自由mCD137及T
reg
细胞组成的组的一种或多种生物标志物水平降低，将受试者定义为对抗CD137抗体治疗有反应。11.如权利要求6
‑
10中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物水平包括总CD137的水平。12.如权利要求6
‑
11中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物水平包括总血浆样品中sCD137的水平。13.如权利要求6
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12中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物水平包括CD8
+
T细胞上mCD137的水平。14.如权利要求6
‑
13中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物水平包括CD8
+
T细胞上Ki67的水平。15.如权利要求13或14所述的方法，其中CD8
+
T细胞是肿瘤浸润性T细胞。16.如权利要求6
‑
15中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物水平包括CD137L的水平。17.如权利要求5
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16中任一项所述的方法，其中一种或多种生物标志物水平包括血液样品中NK细胞的水平。18.如权利要求11和13
‑
16中任一项所述的方法，样品是肿瘤活检样品。19.如权利要求18所述的方法，其中一种或多种生物标志物水平通过免疫组织化学(IHC)测定。20.如权利要求1
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19中任一项所述的方法，其中癌症为实体癌症。21.如权利要求1
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20中任一项所述的方法，其中癌症是选自由以下组成的组：结肠癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、子宫内膜癌、胃肠癌、胆管癌、鼻咽癌(NPC)、腺样囊性癌(ACC)、黑色素瘤、间皮瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肛门癌、头颈癌、阑尾和皮脂腺癌。22.如权利要求1
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19中任一项所述的方法，其中癌症为液体癌症。23.如权利要求22所述的方法，其中癌症是非霍奇金淋巴瘤。24.一种治疗受试者癌症的方法，包含向受试者施用有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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104和112
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116中的一个或多个氨基酸残基结合，其中癌症选自由以下组成的组滤泡性淋巴瘤，T细胞淋巴瘤或ACC。25.如权利要求24所述的方法，其中癌症是滤泡性淋巴瘤。26.如权利要求24或25所述的方法，其中癌症是T细胞淋巴瘤。27.如权利要求26所述的方法，其中癌症是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)或外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。28.如权利要求24所述的方法，其中癌症是ACC。29.一种治疗受试者肺癌的方法，包含向受试者施用：(a)有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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73、83、89、92、95
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104和112
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116中的一个或多个氨基酸残基结合；及(b)有效量的免疫检查点抑制剂。
30.一种治疗受试者乳腺癌的方法，包含向受试者施用：(a)有效量的特异性结合人CD137细胞外结构域的抗CD137抗体，其中所述抗体与SEQ ID NO：1的氨基酸残基51、53、62
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗培志，刘桂中，C，
申请(专利权)人：天演药业瑞士公司，
类型：发明
国别省市：