AT56联合索拉非尼在外周T细胞淋巴瘤中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及AT56联合索拉非尼在外周T细胞淋巴瘤中的应用。本发明专利技术首次报道了PTGDS特异性抑制剂AT56可显著抑制PTCL的生长，且具有时间依赖性和浓度依赖性。体内和体外实验结果证实AT56通过诱导PTCL细胞中的铁离子聚集促进铁死亡过程。而且，AT56联合索拉非尼在PTCL细胞及小鼠模型中均展示出较好的抗肿瘤效果。本发明专利技术可推动AT56和索拉非尼联合用药方案的深入研究及临床应用，为构建新型高效的联合用药策略、优化PTCL临床诊疗方案提供坚实的理论依据和实验基础，具有良好的实际推广应用之价值。良好的实际推广应用之价值。良好的实际推广应用之价值。

【技术实现步骤摘要】
AT56联合索拉非尼在外周T细胞淋巴瘤中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及AT56联合索拉非尼在外周T细胞淋巴瘤中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]外周T细胞淋巴瘤(peripheralT
‑
celllymphoma,PTCL)是来源于胸腺后不同阶段的T细胞异常增生形成的恶性肿瘤，属于非霍奇金淋巴瘤中的一种特殊亚型。PTCL的发病率低且具有地域差异。该病具有高度的侵袭性，且在生物学行为、临床表现、预后及转归等方面存在高度异质性，疾病进展迅速，诊断时多为晚期。目前PTCL的治疗主要以放化疗为主，临床上一线治疗进展长期停滞，缺乏特异高效的靶向治疗手段，患者的5年生存率不足30％，临床上亟待发现新型药物和联合用药方案以改善PTCL患者的临床获益。
[0004]索拉非尼(Sorafenib)，是一种多靶点激酶抑制剂，2005年获FDA批准上市，用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌、晚期肾癌及局部复发或转移的进展性的难治性分化型甲状腺癌。此外，索拉非尼可通过抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白xCT诱发肿瘤细胞内的铁死亡，从而参与肿瘤的发生发展。铁死亡是一种新型的依赖于细胞内铁累积及毒性脂质过氧化物ROS的细胞程序性死亡方式。越来越多的临床前研究表明，诱导铁死亡是一种有效的肿瘤治疗及抵抗耐药的治疗策略。目前的研究发现索拉非尼在多种非霍奇金淋巴瘤中发挥显著的抗肿瘤作用，一项II期临床试验结果表明索拉非尼在复发难治淋巴瘤中具有一定的治疗效果且耐受性好，但是单药治疗的抗肿瘤活性较低。因此，需要深入探索基于索拉非尼的新型联合用药方案以提高淋巴瘤患者的临床疗效。
[0005]PTGDS是一种具有催化前列腺素代谢和脂质转运双重功能的蛋白，AT56是高度特异性靶向PTGDS蛋白的小分子抑制剂。目前，关于PTGDS及AT56的研究主要聚焦于神经系统疾病、炎症、免疫失调、寄生虫感染等。最近的研究发现PTGDS可通过调节细胞增殖、细胞周期、远处转移和干细胞特性等生物学功能，在多种肿瘤的发生发展中扮演重要角色。然而，目前关于PTGDS和AT56在PTCL中的研究国内外尚未见报道。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供AT56联合索拉非尼在外周T细胞淋巴瘤中的应用。本专利技术首次发现PTGDS特异性抑制剂AT56可显著抑制PTCL的生长，AT56联合索拉非尼在PTCL细胞及小鼠模型中均展示出较好的抗肿瘤效果。本专利技术阐明PTGDS特异性抑制剂AT56和索拉非尼的联合抗肿瘤效果，探讨AT56对PTCL中铁死亡进程的调节作用及分子机制，为深入探索PTCL新型药物及联合用药方案奠定坚实的理论基础。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0007]具体的，本专利技术涉及以下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供AT56联合索拉非尼在制备外周T细胞淋巴瘤治疗药物中的应用。
[0009]根据本专利技术，“治疗”的概念表示任一适用于治疗肿瘤及相关疾病的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。
[0010]如上所述，本专利技术通过研究发现，AT56可增强索拉非尼对PTCL细胞的增殖抑制能力，并增强其对脂质过氧化的促进作用，表明其对PTCL中铁死亡过程具有促进作用。进一步动物学实验结果表明，AT56联合索拉非尼在小鼠模型中展示出良好的抗肿瘤效果，显著优于单独用药。
[0011]因此，本专利技术的第二个方面，提供上述AT56联合索拉非尼在如下任意一种或多种中的应用：
[0012]a)抑制外周T细胞淋巴瘤细胞增殖或制备抑制外周T细胞淋巴瘤细胞增殖的产品；
[0013]b)促进外周T细胞淋巴瘤细胞铁死亡或制备促进外周T细胞淋巴瘤细胞铁死亡的产品；
[0014]c)抑制外周T细胞淋巴瘤生长或制备抑制外周T细胞淋巴瘤生长的产品。
[0015]其中，所述b)中，促进外周T细胞淋巴瘤细胞铁死亡至少表现为促进肿瘤组织(细胞)中的铁离子聚集和/或促进肿瘤组织(细胞)脂质过氧化。
[0016]本专利技术的第三个方面，提供一种药物组合物，其活性成分包含AT56和索拉非尼。
[0017]所述药物组合物具有治疗外周T细胞淋巴瘤的作用，具体表现为：
[0018]a)抑制外周T细胞淋巴瘤细胞增殖；
[0019]b)促进外周T细胞淋巴瘤细胞铁死亡；
[0020]c)抑制外周T细胞淋巴瘤生长。
[0021]本专利技术的第四个方面，提供一种治疗外周T细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括：向受试者施用上述药物组合物。
[0022]以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0023]上述技术方案首次报道了PTGDS特异性抑制剂AT56可显著抑制PTCL的生长，且具有时间依赖性和浓度依赖性。体内和体外实验结果证实AT56通过诱导PTCL细胞中的铁离子聚集促进铁死亡过程。而且，AT56联合索拉非尼在PTCL细胞及小鼠模型中均展示出较好的抗肿瘤效果。本专利技术可推动AT56和索拉非尼联合用药方案的深入研究及临床应用，为构建新型高效的联合用药策略、优化PTCL临床诊疗方案提供坚实的理论依据和实验基础，具有良好的实际推广应用之价值。
附图说明
[0024]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0025]图1为AT56与索拉非尼的分子结构及分子式示意图；其中，A为AT56，B为索拉非尼。
[0026]图2为本专利技术实施例中AT56可显著抑制PTCL细胞的增殖水平，且抑制作用呈浓度
依赖性和时间依赖性。
[0027]图3为本专利技术实施例中TMT蛋白定量检测中，AT56处理及对照处理的PTCL细胞中铁死亡相关的差异基因表达热图。
[0028]图4为本专利技术实施例中AT56(100μM)增强铁死亡激动剂(5μM索拉非尼和5μM Erastin)的抗淋巴瘤效果；其中，A为不同处理方式对PTCL的增殖抑制结果图；B为不同处理方式对PTCL的脂质过氧化促进结果图。
[0029]图5为本专利技术实施例中PTCL小鼠异种移植模型中，AT56和索拉非尼的联合抗淋巴瘤作用；其中，A为不同处理组小鼠的肿瘤生长曲线；B为不同处理组小鼠中解剖分离后的肿瘤图片。
[0030]图6为本专利技术实施例中铁死亡抑制剂Ferrostatin
‑
1可部分回复AT56的抗淋巴瘤作用；其中，A为加入Ferrostatin
‑
1后可部分回复AT56的增殖抑制作用；B为加入Ferrostati本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.AT56联合索拉非尼在制备外周T细胞淋巴瘤治疗药物中的应用；所述AT56与索拉非尼的摩尔比为1
‑
20：1。2.AT56联合索拉非尼在如下任意一种或多种中的应用：a)抑制外周T细胞淋巴瘤细胞增殖或制备抑制外周T细胞淋巴瘤细胞增殖的产品；b)促进外周T细胞淋巴瘤细胞铁死亡或制备促进外周T细胞淋巴瘤细胞铁死亡的产品；c)抑制外周T细胞淋巴瘤生长或制备抑制外周T细胞淋巴瘤生长的产品；所述AT56与索拉非尼的摩尔比为1
‑
20：1。3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述b)中，促进外周T细胞淋巴瘤细胞铁死亡至少表现为促进肿瘤组织中的铁离子聚集和/或促进肿瘤组织脂质过氧化。4.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述a)
‑
c)中，所述产品为药物或者试验用品。5.如权利要求4所述应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王欣，胡顺凤，周香香，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属省立医院山东省立医院，
类型：发明
国别省市：