醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的药物配制品制造技术

本披露涉及醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合、醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合和固定剂量组合、以及用所述组合治疗前列腺癌的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的药物配制品


[0001]本披露涉及抗癌药物的组合、使用所述组合治疗前列腺癌的方法、以及包含所述组合的药物配制品。

技术介绍

[0002]前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤，并且是西方世界中男性死于癌症的第二大主要原因。
[0003]前列腺癌起因于前列腺中异常细胞的失控生长。一旦前列腺癌肿瘤发展，雄激素(诸如睾酮)就促进前列腺癌生长。在其早期阶段，局限性前列腺癌常常可利用局部疗法(包括例如手术去除前列腺和放射疗法)进行治愈。然而，当局部疗法如在多至三分之一男性中的那样无法治愈前列腺癌时，该疾病进展为不可治愈的转移性疾病(即，癌症已从身体的一个部位扩散到其他部位的疾病)。
[0004]针对患有转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)的男性改善生存期并限制进展的当前治疗选择包括基于紫杉烷的化学疗法、和雄激素受体靶向剂诸如阿帕鲁胺(apalutamide)和恩杂鲁胺(enzalutamide)
[0005]基于铂的化学疗法已在分子非选择性前列腺癌患者中的多项临床研究中进行测试，但结果有限且毒性显著。
[0006]最近，醋酸阿比特龙加上泼尼松已被批准用于治疗转移性去势抗性前列腺癌。
[0007]尼拉帕尼(Niraparib)是口服可用的高度选择性聚(腺苷二磷酸[ADP]‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，该抑制剂对PARP
‑
1和PARP
‑
2脱氧核糖核酸(DNA)修复聚合酶具有活性。Jones P,Wilcoxen K,Rowley M,Toniatti C.Niraparib:A Poly(ADP
‑
ribose)Polymerase(PARP)Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination[尼拉帕尼：用于治疗具有缺陷性同源重组的肿瘤的聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂].J Med Chem.[药物化学杂志]2015年4月23日；58(8):3302
‑
3314。
[0008]PARP是负责通过称为碱基切除修复的过程修复DNA单链断裂(SSB)的酶。PARP抑制导致未修复SSB的积累，这导致复制叉的停滞和塌缩并且因此导致双链断裂(DSB)。通常，通过同源重组(HR)修复DSB。如果未修复，则DSB导致细胞死亡。当用PARP抑制剂处理具有涉及HR途径的DNA修复缺陷的肿瘤细胞(例如，乳腺癌基因[BRCA]‑
l/2)时，这些肿瘤细胞无法高效且准确地修复DSB，从而产生合成致死条件。在患有转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)的男性中，DNA修复异常的肿瘤占偶发性癌症的大约20％至30％。
[0009]对针对最初对现有治疗没有应答或对这些现有治疗变为难治性的前列腺癌患者的治疗选择存在需求。重要的是，对针对前列腺癌患者的治疗选择存在尚未满足的需求。

技术实现思路

[0010]本披露涉及醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合，可以将该组合施用至罹患雄激素受
体(AR)相关疾病或病症、特别是癌症、更特别是前列腺癌的哺乳动物、特别是人类。
[0011]这些药物配制品是醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的固定剂量组合。
[0012]本专利技术的目的是提供针对前列腺癌的疗法，该前列腺癌尤其包括激素敏感性前列腺癌、激素初治高风险前列腺癌、去势抗性前列腺癌、转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)、转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)、非转移性去势抗性前列腺癌(nmCRPC)、生化复发性(BCR)前列腺癌以及局限性前列腺癌(LPC)。
[0013]本专利技术的目的是提供醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的自由剂量组合(FrDC)；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的固定剂量组合(FDC)。
[0014]本专利技术的目的是提供药物配制品，这些药物配制品支持患者顺从性、疗法依从性和疗法效率。
[0015]本专利技术的目的是提供药物配制品，这些药物配制品减少患者的片剂负担，例如从每天六个或四个醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物片剂减少至每天三个、或优选地两个或一个片剂。
[0016]本专利技术的目的是提供相对于单独配制的药物剂型具有可比或改善的稳定性或储存寿命的固定剂量组合(FDC)药物配制品。
[0017]本专利技术的目的是提供与以单独剂型施用时的药物剂型生物等效的固定剂量组合药物配制品。
[0018]本专利技术的目的是提供针对醋酸阿比特龙和尼拉帕尼两者具有立即释放概况的固定剂量组合药物配制品。
[0019]本专利技术的目的是提供具有醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的良好含量均一性或均匀分布的固定剂量组合药物配制品。在一些方面，醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均匀地分布在颗粒内相内。在一些方面，醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均匀地分布在剂型(例如片剂)内。在一些方面，在醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物以单独颗粒制备的情况下，对应的颗粒均匀地分布在颗粒共混物中。醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物药物物质在本专利技术固定剂量组合中具有不同的粒度(分别为4
‑
5μm的d
50
和50μm左右的d
50
)、不同的堆积密度、以及不同的含量(分别为33％和5％
‑
10％(w/w))。当将这两种药物物质如此共混时，它们易于偏析，从而引起关于共混物中的均匀性且因此关于单独片剂中的剂量控制的问题。以该两种药物物质的准确且一致量施用FDC对于确保安全性和功效是关键的。
[0020]含量均一性可能受到配制品制造条件的影响，这些配制品制造条件诸如制粒过程中的进口空气温度、喷雾速率、进口空气流量，以及制粒过程中的干燥损失。
[0021]本专利技术的目的是提供具有良好的分层含量均一性的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的颗粒。
[0022]本专利技术的目的是提供具有所希望粒度分布的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的颗粒，该所希望粒度分布可以以d
10
、d
50
、和/或d
90
的值表示。如果颗粒太小，则这在制备片剂时的压缩过程中可能导致问题。如果颗粒太大，则这可能导致含量均一性差异和不希望的偏析、关于压片过程中的压缩的问题、以及关于API的溶出度和生物利用度的问题。
[0023]本专利技术的目的是提供用于口服施用的立即释放薄膜包衣型固定剂量组合药物配
制品，其成分不引起已知对氧化降解敏感的API即醋酸阿比特龙的这种降解。有机或无机杂质和/或降解物和/或代谢物的存在如果超常则可能对患者安全性或疗法的功效具有影响。
[0024]本专利技术的目的是提供醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼的一水合物相对于彼此具有可比溶出概况的固定剂量组合药物配制品。这种溶出概况可以支本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种颗粒组合物，该颗粒组合物包含醋酸阿比特龙、尼拉帕尼、以及药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的颗粒组合物，其中这些颗粒基本上由醋酸阿比特龙、尼拉帕尼、以及药学上可接受的载体组成。3.如权利要求2所述的颗粒组合物，其中这些颗粒的粒度分布具有约200至约500μm、或约231至约396μm的d
50
。4.如权利要求2或3所述的颗粒组合物，其中这些颗粒的粒度分布具有约50至约250μm、或约93至约192μm的d
10
。5.如权利要求2
‑
4中任一项所述的颗粒组合物，其中这些颗粒的粒度分布具有约500至约900μm、或约616至约723μm的d
90
。6.如权利要求1所述的颗粒组合物，其中这些颗粒的第一部分基本上由醋酸阿比特龙和药学上可接受的载体组成；并且这些颗粒的第二部分基本上由尼拉帕尼和药学上可接受的载体组成。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的颗粒组合物，其中尼拉帕尼是呈甲苯磺酸盐一水合物、硫酸盐、苯硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、樟脑酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、月桂基硫酸盐、或甲苯磺酸盐一水合物和月桂基硫酸盐的混合物的盐形式。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的颗粒组合物，其中尼拉帕尼是呈甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的盐形式。9.如权利要求7或8所述的颗粒组合物，其中甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物是呈晶体形式。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的颗粒组合物，其中该药学上可接受的载体包括润湿剂、稀释剂、崩解剂、任选的助流剂、任选的润滑剂、以及任选的粘合剂。11.如权利要求10所述的颗粒组合物，其中该稀释剂是乳糖，并且其中乳糖还用作粘合剂。12.如权利要求10或11所述的颗粒组合物，其中该崩解剂是交聚维酮。13.一种口服剂型，该口服剂型包含如权利要求1
‑
12中任一项所述的颗粒组合物。14.如权利要求13所述的口服剂型，其中该口服剂型包含约50mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约33mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙；或约67mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙。15.如权利要求13或14所述的口服剂型，其中所述口服剂型是片剂，其中该药学上可接受的载体包括润湿剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、任选的粘合剂、以及任选的包衣材料。16.如权利要求15所述的口服剂型，其中该润湿剂是月桂基硫酸钠(SLS)并且以从约3％至6％(w/w)的百分比存在于该剂型中。17.如权利要求15或16所述的口服剂型，其中该润湿剂是SLS并且以下述的按重量计与醋酸阿比特龙的比率存在于最终剂型中：约0.05:1至0.2:1(SLS:醋酸阿比特龙)、优选地约0.1:1、更优选地约0.11:1、约0.12:1、或约0.123:1。
18.如权利要求15
‑
17中任一项所述的口服剂型，其中SLS存在于该片剂的颗粒内相和颗粒外相两者中。19.如权利要求15
‑
18中任一项所述的口服剂型，其中该崩解剂是交聚维酮并且存在于该片剂的该颗粒内相和该颗粒外相两者中。20.如权利要求15
‑
19中任一项所述的口服剂型，其中该颗粒外相的该稀释剂是硅化微晶纤维素。21.如权利要求15
‑
20中任一项所述的口服剂型，其中该片剂的硬度为250至350N。22.如权利要求15
‑
21中任一项所述的口服剂型，其中该片剂具有从75％至125％、或从90％至110％的分层含量均一性。23.如权利要求15
‑
22中任一项所述的口服剂型，其中该片剂具有共混均一性，其相对标准偏差最高达3％。24.如权利要求15
‑
23中任一项所述的口服剂型，其中该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约50mg当量的尼拉帕尼，尼拉帕尼呈其甲苯磺酸盐一水合物形式；并且其中当通过USP桨法在75rpm下、在900mL的包含0.05mM磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在pH 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于40％、或约50％的醋酸阿比特龙在5分钟之后溶出，(ii)大于75％、或约80％或81％的醋酸阿比特龙在10分钟之后溶出，(iii)大于85％、或约89％或90％的醋酸阿比特龙在15分钟之后溶出，(iv)大于87％、或约92％的醋酸阿比特龙在20分钟之后溶出，(v)大于90％、或约95％的醋酸阿比特龙在30分钟之后溶出，(vi)大于91％、或约96％的醋酸阿比特龙在45分钟之后溶出，(vii)大于92％、或约97％的醋酸阿比特龙在60分钟之后溶出，(viii)大于93％、或约98％的醋酸阿比特龙在90分钟之后溶出，或(ix)大于93％、或约98％的醋酸阿比特龙在120分钟之后溶出。25.如权利要求15
‑
23中任一项所述的口服剂型，其中该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约100mg当量的尼拉帕尼，尼拉帕尼呈其甲苯磺酸盐一水合物的形式；并且其中当通过USP桨法在75rpm下、在900mL的包含0.05mM磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在pH 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于36％、或约41％的醋酸阿比特龙在5分钟之后溶出，(ii)大于67％、或约72％的醋酸阿比特龙在10分钟之后溶出，(iii)大于76％、或约81％的醋酸阿比特龙在15分钟之后溶出，(iv)大于81％、或约86％的醋酸阿比特龙在20分钟之后溶出，(v)大于85％或86％、或约90％或91％的醋酸阿比特龙在30分钟之后溶出，(vi)大于90％、或约95％的醋酸阿比特龙在45分钟之后溶出，(vii)大于90％或91％、或约95％或96％的醋酸阿比特龙在60分钟之后溶出，(viii)大于93％、或约98％的醋酸阿比特龙在90分钟之后溶出，或(ix)大于94％、或约99％的醋酸阿比特龙在120分钟之后溶出。26.如权利要求15
‑
23中任一项所述的口服剂型，其中该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约50mg当量的尼拉帕尼，尼拉帕尼呈其甲苯磺酸盐一水合物的形式；并且其中当通过USP桨法在75rpm下、在900mL的包含0.05mM磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在pH 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于30％或35％、或约39％或40％的尼拉帕尼在5分钟之后溶出，(ii)大于79％或80％、或约84％或85％的尼拉帕尼在10分钟之后溶出，(iii)大于90％、或约95％的尼拉帕尼在15分钟之后溶出，(iv)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在20分钟之后溶出，(v)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在30分钟之后溶
出，(vi)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在45分钟之后溶出，(vii)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在60分钟之后溶出，(viii)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在90分钟之后溶出，或(ix)大于93％、或约98％的尼拉帕尼在120分钟之后溶出。27.如权利要求15
‑
23中任一项所述的口服剂型，其中该片剂包含约500mg的醋酸阿比特龙和约100mg当量的尼拉帕尼，尼拉帕尼呈其甲苯磺酸盐一水合物形式；并且其中当通过USP桨法在75rpm下、在900mL的包含0.05mM磷酸钠缓冲液和0.25％(w/v)月桂基硫酸钠的水性溶液中、在pH 4.5和37.0℃
±
0.5℃的温度下测量时，(i)大于23％、或约28％的尼拉帕尼在5分钟之后溶出，(ii)大于64％、或约69％的尼拉帕尼在10分钟之后溶出，(iii)大于80％或81％、或约85％或86％的尼拉帕尼在15分钟之后溶出，(iv)大于87％、或约92％的尼拉帕尼在20分钟之后溶出，(v)大于90％、或约95％的尼拉帕尼在30分钟之后溶出，(vi)大于91％、或约96％的尼拉帕尼在45分钟之后溶出，(vii)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在60分钟之后溶出，(viii)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在90分钟之后溶出，或(ix)大于92％、或约97％的尼拉帕尼在120分钟之后溶出。28.如权利要求24
‑
27中任一项所述的口服剂型，其中所述剂型在当量剂量基础上口服施用时与醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合是生物等效的。29.如权利要求13或14所述的口服剂型，其中所述口服剂型是胶囊或囊剂，该胶囊或囊剂任选地进一步包含稀释剂。30.如权利要求13
‑
29中任一项所述的口服剂型，其中该口服剂型是固定剂量组合(FDC)。31.如权利要求13
‑
30中任一项所述的口服剂型，用于在治疗患者的前列腺癌中使用。32.如权利要求31所述的用于使用的口服剂型，其中该前列腺癌是转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、区域性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、局限性前列腺癌、非转移性前列腺癌、非转移性晚期前列腺癌、非转移性区域性前列腺癌、非转移性局部晚期前列腺癌、非转移性局限性前列腺癌、激素初治前列腺癌、化学疗法初治前列腺癌、伴有或不伴有转移的去势初治癌、放射初治前列腺癌、去势抗性前列腺癌(CRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、局限性CRPC、局部晚期CRPC、区域性CRPC、晚期CRPC、转移性CRPC(mCRPC)、具有双等位基因DNA修复基因缺陷(DRD)或HRD的患者的mCRPC、具有单等位基因DRD或HRD的患者的mCRPC、不具有DRD或HRD的患者的mCRPC、具有DRD或HRD并且已接受过紫杉烷和/或雄激素受体靶向疗法的患者的mCRPC、已接受过多西他赛或卡巴他赛的患者的mCRPC、已接受过激素疗法(例如恩杂鲁胺、达洛鲁胺、阿帕鲁胺)的患者的CRPC、已接受过紫杉烷疗法(例如多西他赛、米托蒽醌、卡巴他赛)的患者的CRPC、化学疗法初治CRPC、化学疗法初治mCRPC、激素初治CRPC、激素初治mCRPC、伴有进展的CRPC、伴有内脏转...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：