用醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合治疗前列腺癌制造技术

本披露涉及醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合、醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合和固定剂量组合、以及用所述组合治疗前列腺癌的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合治疗前列腺癌


[0001]本披露涉及抗癌药物的组合、使用所述组合治疗前列腺癌的方法、以及包含所述组合的药物配制品。

技术介绍

[0002]前列腺癌是男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤，并且是西方世界中男性死于癌症的第二大主要原因。
[0003]前列腺癌起因于前列腺中异常细胞的失控生长。一旦前列腺癌肿瘤发展，雄激素(诸如睾酮)就促进前列腺癌生长。在其早期阶段，局限性前列腺癌常常可利用局部疗法(包括例如手术去除前列腺和放射疗法)进行治愈。然而，当局部疗法如在多至三分之一男性中的那样无法治愈前列腺癌时，该疾病进展为不可治愈的转移性疾病(即，癌症已从身体的一个部位扩散到其他部位的疾病)。
[0004]针对患有转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)的男性改善生存期并限制进展的目前治疗选择包括基于紫杉烷的化学疗法、和雄激素受体靶向剂诸如阿帕鲁胺(apalutamide)和恩杂鲁胺(enzalutamide)
[0005]基于铂的化学疗法已在分子非选择性前列腺癌患者中的多项临床研究中进行测试，但结果有限且毒性显著。
[0006]最近，醋酸阿比特龙加上泼尼松已被批准用于治疗转移性去势抗性前列腺癌。
[0007]尼拉帕尼(Niraparib)是口服可用的高度选择性聚(腺苷二磷酸[ADP]‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，该抑制剂对PARP
‑
1和PARP
‑
2脱氧核糖核酸(DNA)修复聚合酶具有活性。Jones P,Wilcoxen K,Rowley M,Toniatti C.Niraparib:A Poly(ADP
‑
ribose)Polymerase(PARP)Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination[尼拉帕尼：用于治疗具有缺陷性同源重组的肿瘤的聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制剂].J Med Chem.[药物化学杂志]2015年4月23日；58(8):3302
‑
3314。
[0008]PARP是负责通过称为碱基切除修复的过程修复DNA单链断裂(SSB)的酶。PARP抑制导致未修复SSB的积累，这导致复制叉的停滞和塌缩并且因此导致双链断裂(DSB)。通常，通过同源重组(HR)修复DSB。如果未修复，则DSB导致细胞死亡。当用PARP抑制剂处理具有涉及HR途径的DNA修复缺陷的肿瘤细胞(例如，乳腺癌基因[BRCA]‑
l/2)时，这些肿瘤细胞无法高效且准确地修复DSB，从而产生合成致死条件。在患有转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)的男性中，具有DNA修复异常的肿瘤占偶发性癌症的大约20％至30％。
[0009]对针对最初对现有治疗没有应答或对这些现有治疗变为难治性的前列腺癌患者的治疗选择存在需求。重要的是，对针对前列腺癌患者的治疗选择存在尚未满足的需求。

技术实现思路

[0010]本披露涉及醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的组合，可以将该组合施用至罹患雄激素受
体(AR)相关疾病或病症、特别是癌症、更特别是前列腺癌的哺乳动物、特别是人类。
[0011]这些药物配制品是醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的固定剂量组合。
[0012]本专利技术的目的是提供针对前列腺癌的疗法，该前列腺癌尤其包括激素敏感性前列腺癌、激素初治高风险前列腺癌、去势抗性前列腺癌、转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)、转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)、非转移性去势抗性前列腺癌(nmCRPC)、生化复发性(BCR)前列腺癌以及局限性前列腺癌(LPC)。
[0013]本专利技术的目的是提供醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的自由剂量组合(FrDC)；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的固定剂量组合(FDC)。
[0014]本专利技术的目的是提供药物配制品，这些药物配制品支持患者顺从性、疗法依从性和疗法效率。
[0015]本专利技术的目的是提供药物配制品，这些药物配制品减少患者的片剂负担，例如从每天六个或四个醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物片剂减少至每天三个、或优选地两个或一个片剂。
[0016]本专利技术的目的是提供相对于单独配制的药物剂型具有可比或改善的稳定性或储存寿命的固定剂量组合(FDC)药物配制品。
[0017]本专利技术的目的是提供与以单独剂型施用时的药物剂型生物等效的固定剂量组合药物配制品。
[0018]本专利技术的目的是提供针对醋酸阿比特龙和尼拉帕尼两者具有立即释放概况的固定剂量组合药物配制品。
[0019]本专利技术的目的是提供具有醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的良好含量均一性或均匀分布的固定剂量组合药物配制品。在一些方面中，醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均匀地分布在颗粒内相内。在一些方面中，醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均匀地分布在剂型(例如片剂)内。在一些方面中，在醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物以单独颗粒制备的情况下，对应的颗粒均匀地分布在颗粒共混物中。醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物药物物质在本专利技术固定剂量组合中具有不同的粒度(分别为4
‑
5μm的d
50
和50μm左右的d
50
)、不同的堆积密度、以及不同的含量(分别为33％和5％
‑
10％(w/w))。当将这两种药物物质如此共混时，它们易于偏析，从而引起关于共混物中的均匀性且因此关于单独片剂中的剂量控制的问题。以该两种药物物质的准确且一致量施用FDC对于确保安全性和功效是关键的。
[0020]含量均一性可能受到配制品制造条件的影响，这些配制品制造条件诸如制粒过程中的进口空气温度、喷雾速率、进口空气流量，以及制粒过程中的干燥损失。
[0021]本专利技术的目的是提供具有良好的分层含量均一性的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的颗粒。
[0022]本专利技术的目的是提供具有所希望粒度分布的包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的颗粒，该所希望粒度分布可以以d
10
、d
50
、和/或d
90
的值表示。如果颗粒太小，则这在制备片剂时的压缩过程中可能导致问题。如果颗粒太大，则这可能导致含量均一性差异和不希望的偏析、关于压片过程中的压缩的问题、以及关于API的溶出度和生物利用度的问题。
[0023]本专利技术的目的是提供用于口服施用的立即释放薄膜包衣型固定剂量组合药物配
制品，其成分不引起已知对氧化降解敏感的API即醋酸阿比特龙的这种降解。有机或无机杂质和/或降解物和/或代谢物的存在如果超常则可能对患者安全性或疗法的功效具有影响。
[0024]本专利技术的目的是提供醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼的一水合物相对于彼此具有可比溶出概况的固定剂量组合药物配制品。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物配制品，该药物配制品包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，该药物配制品作为组合制剂用于与泼尼松同时、单独或依序使用以治疗男性人类患者的mCSPC，任选地其中该mCSPC是有害种系或体细胞同源重组修复(HRR)基因突变型mCSPC。2.如权利要求1所述的用于使用的药物配制品，其中该有害种系或体细胞HRR基因突变是在一个或多个基因中，该一个或多个基因包括但不限于BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、以及RAD54L。3.如权利要求1或2所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前，该患者已经历过ADT；任选地其中所述ADT是药物或手术去势。4.如权利要求3所述的用于使用的药物配制品，其中所述ADT在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前6个月、优选地至少14天内开始。5.如权利要求3或4所述的用于使用的药物配制品，其中该患者在用该药物配制品加上泼尼松治疗期间经历ADT。6.如权利要求1或2所述的用于使用的药物配制品，其中该患者尚未经历过用新一代雄激素信号传导抑制剂疗法的先前疗法，所述新一代雄激素信号传导抑制剂疗法任选地选自醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺等。7.如权利要求1或2所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前，该患者已接受过多西他赛或卡巴他赛。8.如权利要求1或2所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前，该患者已接受过放射或手术干预。9.如权利要求1或2所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前，该患者已接受过醋酸阿比特龙加上泼尼松。10.如权利要求1或2所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前的一个月期间，该患者已接受过醋酸阿比特龙加上泼尼松。11.如权利要求1或2所述的用于使用的药物配制品，其中在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前，该患者已接受过针对局限性前列腺癌的治疗。12.如权利要求11所述的用于使用的药物配制品，其中所述针对局限性前列腺癌的治疗在用该药物配制品加上泼尼松治疗之前至少1年已完成。13.如权利要求11或12所述的用于使用的药物配制品，其中所述针对局限性前列腺癌的治疗是长达3年的ADT，包括放射疗法、前列腺切除术、淋巴结清扫术、或全身性疗法。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中所述药物配制品包括醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的自由剂量组合(FrDC)；或醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的FrDC。15.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中所述药物配制品包括包含醋酸阿比特龙和尼拉帕尼的固定剂量组合(FDC)；或包含醋酸阿比特龙和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的FDC。16.如权利要求14或权利要求15所述的用于使用的药物配制品，其中该FrDC或FDC各自独立地包含约50mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约500mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉帕尼和约375mg醋酸阿比特龙；约50mg当量尼拉帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约100mg当量尼拉
帕尼和约250mg醋酸阿比特龙；约33mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙；或约67mg当量尼拉帕尼和约333mg醋酸阿比特龙。17.如权利要求14
‑
16中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中该FrDC或FDC是口服剂型。18.如权利要求17所述的用于使用的药物配制品，其中该口服剂型是片剂、胶囊、或囊剂。19.如权利要求1
‑
13中任一项所述的用于使用的药物配制品，其中所述药物配制品包含如表1
‑
12中任一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：