一种米洛巴林中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种米洛巴林中间体(1R,5S)

【技术实现步骤摘要】
一种米洛巴林中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种米洛巴林中间体(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮的制备方法。

技术介绍

[0002]米洛巴林(Mirogabalin)是由日本第一三共株式会社研发的，于2019年1月8日在日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。主要用于治疗外周神经性疼痛(PNP)，包括糖尿病性外周神经病理性疼痛(DPNP)、带状疱疹后神经痛(PHN)和纤维肌痛等，其化学结构式如下：
[0003][0004]专利CN101878193、CN102356061、CN104755456等报道的米洛巴林的制备路线中均用到了关键中间体(化学名称：(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮)，化学结构式如下式I。目前市售的该中间体主要通过色谱法或化学拆分法进行制备，因生产效率和工艺收率低，导致其价格昂贵，较难获得，不利于米洛巴林制剂产品的商业化。
[0005][0006]CN10424595公开了一种色谱法拆分获得式I的中间体的方法，但该方法只适合实验室小规模样品的制备，工业化放大生产效率低，导致生产成本较高；CN103987687公开了一种不对称合成式I的中间体的方法，但专利中用到的手性胺催化剂价格极其昂贵，且生产的厂家很少，不适合工业化；
[0007]CN104245951公开了一种利用酶进行生物拆分的方法，所用的酶为还原酶、醇脱氢酶或是辅酶，该方法的缺点一方面是上述酶获得困难，另一方面生物法对生产设备要求较高，难以在一般的条件下完成生产；
[0008]因此，开发一种由3
‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮制备得到该手性关键中间体的方法就显得较为重要，以克服现有技术生产效率低、对生产设备要求特殊、生产成本高的缺陷，达到操作简便、成本低，同时适合工业放大生产。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种米洛巴林中间体的制备方法。该方法操作简便，生产
成本低，适合产业化。同时，本专利技术的方法相对现有技术CN103987687，有至少以下三方面的优势：
[0010]1.本专利技术的手性拆分的收率将由现有技术的50％提高到了70％左右，意味着将使目标产物(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮的生产成本下降约1/3，更有利于企业产业化生产；
[0011]2.本专利方法制备得到的目标产物的e.e％值由98％左右提高到了99.9％以上，产品质量更好，拆分效率更高；
[0012]3.所用拆分剂手性醇较现有技术所用的手性胺价格更便宜，平均低约60％，也更有利于产业化生产。
[0013]为实现本专利技术的方法，提供如下实施方案：
[0014]在一实施方案中，本专利技术的一种米洛巴林中间体(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮的制备方法，包含以下步骤：
[0015]1)将式II的3
‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮与手性醇在溶剂中发生不对称缩醛反应，得到手性缩醛产物；
[0016][0017]2)将手性缩醛产物在溶剂中进行酸水解脱除手性醇保护基，得到式I的(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮，
[0018][0019]在上述实施方案中，本专利技术的制备方法，步骤1)所述的手性醇选自一元醇、二元醇和多元醇，优选自一元醇和二元醇。
[0020]在上述实施方案中，本专利技术的制备方法，步骤2)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和对甲基苯磺酸，优选自盐酸和硫酸。
[0021]在上述实施方案中，本专利技术的制备方法，式II的3
‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮与手性醇的摩尔配比为1:0.8
‑
2.0，优选为1:1
‑
1.5。
[0022]在上述实施方案中，本专利技术的制备方法，所述手性醇选自：
[0023](R)
‑
(+)
‑1‑
苯乙醇、(R)
‑
(
‑
)
‑2‑
丁醇、(R)
‑
(
‑
)
‑3‑
甲基
‑2‑
丁醇、(R)
‑
(+)
‑2‑
辛醇、(R)
‑
(+)
‑2‑
庚醇、(R)
‑2‑
甲基戊醇、R)
‑
(+)
‑1‑
苯基
‑1‑
丙醇、R)
‑
(+)
‑1‑
苯基
‑1‑
丁醇、(R)
‑1‑
苯基
‑
1,2
‑
乙二醇、(R)
‑
(
‑
)
‑
1,3
‑
丁二醇、赤藓糖醇、木糖醇和山梨醇。
[0024]在上述实施方案中，本专利技术的制备方法，优选的，所述手性醇选自：
[0025](R)
‑
(+)
‑1‑
苯乙醇、(R)
‑
(
‑
)
‑2‑
丁醇、(R)
‑
(+)
‑2‑
辛醇、(R)
‑1‑
苯基
‑
1,2
‑
乙二醇、赤藓糖醇和木糖醇。
[0026]在一具体实施方案中，一种米洛巴林中间体(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮的制备方法，包含以下步骤：
[0027]1)手性缩醛的制备：底物3
‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮与手性醇发生不对称缩醛反应，生成手性缩醛产物，从而达到拆分的目的；
[0028]2)手性缩醛的水解：在酸性条件下，将步骤1)得到的手性缩醛进行水解脱除手性醇保护基，即可得到目标产物(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮。
[0029]其反应路线如下：
[0030][0031]其中，R1和R2代表为相同或不同的手性醇。R3代表为手性醇。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米洛巴林中间体(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮的制备方法，包含以下步骤：1)将式II的3
‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮与手性醇在溶剂中进行不对称缩醛反应，得到手性缩醛产物；2)将手性缩醛产物在溶剂中进行酸水解脱除手性醇保护基，得到式I的(1R,5S)
‑3‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮，2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述的手性醇选自一元醇、二元醇和多元醇。3.如权利要求2所述的制备方法，所述手性醇选自一元醇和二元醇。4.如权利要求1所述的制备方法，步骤2)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和对甲基苯磺酸。5.如权利要求4所述的制备方法，所述酸选自盐酸、硫酸和三氟乙酸。6.如权利要求1所述的方法，式II的3
‑
乙基双环[3.2.0]庚
‑3‑
烯
‑6‑
酮与手性醇的摩尔比为1:(0.8
‑
2.0)。7.如权利要求6所述的方法，所述摩尔比为1:(1
‑
1.5)。8.如权利要求1、2、3和6任一所述的手性醇选自：(R)
‑
(+)
‑1‑
苯乙醇、(R)
‑
(
‑
)
‑2‑
丁醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏洪岗，沈浩，汪斌，游雪丹，张小玲，范林，唐刘，
申请(专利权)人：重庆华森制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：