一种氯巴占口服混悬剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氯巴占口服混悬剂的制备方法。本发明专利技术所述的氯巴占口服混悬剂采用了D

【技术实现步骤摘要】
一种氯巴占口服混悬剂的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，特别是涉及一种氯巴占口服混悬剂的制备方法。

技术介绍

[0002]癫痫是一种慢性的神经精神系统疾病。该疾病由于脑部神经过度放电，中枢神经系统功能突发的，反复的，短暂的丧失；并且无关性别年龄，时间地点，对病人的正常生活和工作造成了严重的影响。目前大部分患者通过抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs,AED)可以有效地控制癫痫，例如：氯巴占、氯硝西泮、非尔氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、卢非酰胺等。
[0003]氯巴占，化学名为7
‑
氯
‑1‑
甲基
‑5‑
苯基
‑
1,5
‑
苯并二氮杂
‑
2,4(3H)
‑
二酮，英文名为Clobazam。分子量：300.74；分子式C
16
H
13
ClN2O2；CAS号：22316
‑
47
‑
8。结构式如下：
[0004][0005]氯巴占于20世纪60年代推出，并用于治疗成人难治性癫痫和年龄≥2岁的儿童期Lennox
‑
Gastaut(LGS，小发作变异型)综合征。氯巴占的药理为其作用于γ
‑
氨基丁酸A受体(GABA
A
)，增强Cl离子在膜上的通透性，从而引起神经元超极化和稳定作用，抑制中枢神经系统发挥其抗癫痫作用。氯巴占是一类作用迅速，半衰期长，副作用相对较轻，良好的耐受性特点的AED药物，长久的癫痫治疗证明其安全，有效。
[0006]氯巴占为白色结晶性固体，易溶于二氯甲烷，难溶于乙醇，微溶于水，熔点范围为182℃
‑
185℃，其低溶解性严重影响其溶出度。将其制备成口服混悬剂，对提高生物利用度，提高依从性，提高轻吞咽苦难患者的舒适度都具有正向意义。然而，在存放过程中混悬剂中的颗粒容易沉降，活性成分易结晶析出，导致混悬液的稳定性变差，会严重影响患者的用药安全和疗效。不同的制备工艺，不同的助悬剂比例都会影响混悬剂的稳定性。分散法是混悬剂制备中低成本，工艺简便的方法，然而分散的均一性和分散时间成本难以控制。为此，需要采用改进的分散法制备工艺和合适的助悬体系以确保混悬的质量。

技术实现思路

[0007]本专利技术开发了一种氯巴占口服混悬液的制备方法，可以满足对高生物利用度、高依从性、高轻吞咽苦难患者的舒适度的稳定性良好的氯巴占混悬剂及其制备方法的迫切需
求。
[0008]本专利技术提供了一种氯巴占口服混悬液的制备方法。
[0009]本申请的实施方式中，提供了一种氯巴占口服混悬剂的制备方法，
[0010]所述的氯巴占口服混悬剂包括氯巴占、黄原胶、硅酸镁铝、第一缓冲剂、第二缓冲剂、表面活性剂、矫味剂、防腐剂、消泡剂和共溶剂，所述的第一缓冲剂和第二缓冲剂任选地为相同物质；所述的氯巴占口服混悬剂的制备方法包括以下步骤：
[0011](1)通过气流粉碎机将所述的氯巴占粉碎成氯巴占微粉并过筛；
[0012](2)在配液罐A中，将所述的共溶剂与防腐剂混合搅拌形成配料1；
[0013](3)在配液罐B中，按所述的第一缓冲剂
‑
硅酸镁铝
‑
黄原胶的溶解顺序加入至纯化水中并搅拌至完全分散；
[0014](4)加入所述的氯巴占、表面活性剂、矫味剂和消泡剂到所述的配液罐B中，搅拌均匀形成配料2；
[0015](5)将所述的配料1加入到所述的配料2中，并加入所述的第二缓冲剂并搅拌，得到溶液1；
[0016](6)定容灌装；
[0017]所述过筛后氯巴占微粉的粒径D
90
≤10μm；所述的硅酸镁铝与黄原胶的重量比为1:1
‑
10:1。
[0018]本申请的一些示例性实施方式中，搅拌速度为1200rpm/min
‑
3000rpm/min，在步骤(2)中搅拌时长为100min
‑
180min，在步骤(3)中搅拌时长为30min
‑
40min，在步骤(4)中搅拌时长为60min
‑
90min，在步骤(5)中搅拌时长为60min
‑
90min。
[0019]本申请的一些示例性实施方式中，在步骤(4)中先加入所述的表面活性剂，再加入所述的氯巴占。
[0020]本申请的一些示例性实施方式中，步骤(5)中所得溶液1的pH为4.5
‑
5.5。
[0021]本申请的一些示例性实施方式中，所述的氯巴占口服混悬剂包括以下含量％w/w的组分：
[0022]氯巴占0.1
‑
0.5
[0023]硅酸镁铝0.2
‑
6.0
[0024]黄原胶0.2
‑
0.6。
[0025]本申请的一些示例性实施方式中，所述的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为2:1
‑
5:1。
[0026]本申请的一些示例性实施方式中，所述的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为3:1。
[0027]本申请的一些示例性实施方式中，所述的第一缓冲剂和第二缓冲剂各自独立地为枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种，或其组合。
[0028]本申请的一些示例性实施方式中，所述的表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus和十二烷基硫酸钠中的一种，或其组合。
[0029]本申请的一些示例性实施方式中，所述的共溶剂为丙二醇；和/或，所述的消泡剂为西甲硅油乳液；和/或，所述的防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的一种或其组合；和/或，所述的表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus和十二烷基硫酸钠中的一种或其组合；和/或，所述的矫味剂为三氯蔗糖、甜菊苷、麦芽糖醇、粉末香精果糖、阿斯巴甜、水果香
精、甘露糖醇、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖的一种或其组合。
[0030]在一些示例性实施方式中，上述的氯巴占口服混悬剂包括以下含量(％,w/w)的组分：
[0031][0032]在一些示例性实施方式中，上述步骤(3)中第一缓冲剂和第二缓冲剂各自独立地为枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或其组合，含量为0.5％w/w
‑
2.0％w/w(以氯巴占口服混悬剂计)。
[0033]在一些示例性实施方式中，上述共溶剂为丙二醇。
[0034]在一些示例性实施方式中，上述消泡剂为西甲硅油乳液。
[0035]在一些示例性实施方式中，上述防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的一种或其组合。
[0036]在一些示例性实施方式中，上述步骤(4)中，先加入表面活性剂，再加入氯巴占。
[0037]在一些示例性实施方式中，上述表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯巴占口服混悬剂的制备方法，其中，所述的氯巴占口服混悬剂包括氯巴占、黄原胶、硅酸镁铝、第一缓冲剂、第二缓冲剂、表面活性剂、矫味剂、防腐剂、消泡剂和共溶剂，所述的第一缓冲剂和第二缓冲剂任选地为相同物质；所述的氯巴占口服混悬剂的制备方法包括以下步骤：(1)通过气流粉碎机将所述的氯巴占粉碎成氯巴占微粉并过筛；(2)在配液罐A中，将所述的共溶剂与防腐剂混合搅拌形成配料1；(3)在配液罐B中，按所述的第一缓冲剂
‑
硅酸镁铝
‑
黄原胶的溶解顺序加入至纯化水中并搅拌至完全分散；(4)加入所述的氯巴占、表面活性剂、矫味剂和消泡剂到所述的配液罐B中，搅拌均匀形成配料2；(5)将所述的配料1加入到所述的配料2中，并加入所述的第二缓冲剂并搅拌，得到溶液1；(6)定容灌装；所述过筛后氯巴占微粉的粒径D
90
≤10μm；所述的硅酸镁铝与黄原胶的重量比为1:1
‑
10:1。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，搅拌速度为1200rpm/min
‑
3000rpm/min，在步骤(2)中搅拌时长为100min
‑
180min，在步骤(3)中搅拌时长为30min
‑
40min，在步骤(4)中搅拌时长为60min
‑
90min，在步骤(5)中搅拌时长为60min
‑
90min。3.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁怡，王隆欢，吕蒙蒙，王敏，杨玉萍，张敏，屈钦，毛妙付，苏岚，李莉娥，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：