一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法技术

本发明专利技术属于生物医药领域，尤其涉及一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法。本发明专利技术一种混悬型肺表面活性物质注射液，其成分包括肺表面活性物质、氯化钠和注射用水。本发明专利技术具有制备方法可靠、产品稳定性高的优势，克服了肺表面活性物质制备过程装量不准确、含量不均匀，和储存过程中稳定性差的缺点。和储存过程中稳定性差的缺点。和储存过程中稳定性差的缺点。

【技术实现步骤摘要】
一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药领域，尤其涉及一种混悬型肺表面活性物质注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]人体内含有内源性肺表面活性物质，它具有维持呼吸系统正常生理功能的作用。如果患急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病，就会引起肺表面活性物质缺乏，需要补充外源性肺表面活性物质。1980年，日本Fuiiwara等首次成功采用牛肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征，创立了肺表面活性物质替代疗法。迄今已研制出10多种肺表面活性物质药物。
[0003]肺表面活性物质主要是由脂质及表面蛋白构成的混合物，具有独特的铺展功能和动态表面张力的特性，分布于肺泡内衬中，主要由肺泡II型细胞生成。正常肺表面活性物质中脂质占总量的85％～90％，其中磷脂为主要存在形式，占90％；中性脂有胆固醇、三酰甘油和游离脂肪酸，含量较少，约10％。一般认为磷脂酰胆碱是肺表面活性物质的主要成分，占脂质总量的70％～80％，约50％～70％的磷脂酰胆碱以饱和的形式存在，主要存在形式为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；磷脂成分中还包括少量的磷脂酰甘油(约8％)、磷脂酰乙醇胺(约5％)、磷脂酰肌醇(约3％)、溶血磷脂酰胆碱和神经鞘磷脂(少于2％)。肺表面活性物质中与磷脂分子相互作用的特异性蛋白质称为肺表面活性蛋白(suffactant associated protein，SP)。SP约占表面活性物质的10％，迄今已经发现了4种表面活性蛋白，根据发现的顺序命名为SP
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A，SP
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B，SP
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C，SP
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D 4种亚型。其中SP
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A，SP
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B，SP
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D来源于肺泡Ⅱ型上皮细胞和支气管非纤毛上皮细胞，SP
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C来源于肺泡上皮细胞。按其生物化学特性又分为两类：大分子亲水性SP(SP
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A，SP
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D)和小分子疏水性SP(SP
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B，SP
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C)。SP
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A占SP总量的50％，单体相对分子质量约26
×
103Da，是钙离子依赖性糖结合蛋白。在肺泡中的结构是由6个三聚体组成18个单位的花束状结构，其分子结构由
Ⅳ‑
端、胶原样区、颈区和糖基识别区4个区域组成，在颈区和糖基识别区间有脂质结合位点，可以同DPPC等表面活性磷脂结合，起到维持肺表面活性物质结构的作用，并促进脂质重吸收，在一定条件下抑制肺泡Ⅱ型细胞分泌肺表面活性物质。SP
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D的平均相对分子质量约39
×
103Da，单体结构与SP
‑
A相似，大部分存在于肺泡液中。SP
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D不能与PC结合，在表面活性中的意义不大，但是在免疫调节中起重要作用。SP
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B和SP
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C是疏水性SP，占肺表面活性物质重量的1％～2％。成熟的SP
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B相对分子质量为8.7
×
103Da，通过二硫键形成二聚体。主要功能是通过促进磷脂的吸附，加速肺泡气液界面上肺表面活性物质薄膜的形成。SP
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C分子是疏水性多肽，相对分子质量为4
×
103Da，主要呈α螺旋，仅来自于肺泡Ⅱ型上皮细胞。通过共价键与两个棕榈酰基结合，维持脂质的表面活性。
[0004]肺表面活性物质药物按其来源，可分为天然型、半合成型、人工合成型、重组型4种类型。
[0005](1)天然型肺表面活性物质：从动物肺或人羊水中提取，主要从猪肺和小牛肺灌洗
液或晡匀浆中制备。
[0006](2)改进的天然型肺表面活性物质：在天然型肺表面活性物质中补充适当比例的某些肺表面活性物质主要成分，如二棕榈酰磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油，使天然肺表面活性物质更加有效。(3)人工型肺表面活性物质：由几种人工合成的肺表面活性物质主要磷脂成分或其它代用品按一定比倒配制而成。其主要特点是不含SP蛋白质。
[0007](4)合成的“天然型肺表面活性物质：由人工合成的肺表面活性物质主要磷脂成分，加一定比例的用基因工程生产的肺表面活性物质蛋白质配制而成，使肺表面活性物质药物所有成分达到人工化，属于新一代肺表面活性物质药物。
[0008]目前肺表面活性物质药物一般制成冻干粉或混悬液的制剂形式，使用时将肺表面活性物质经气管插管注入肺内给药，亦可用雾化吸入法给药。
[0009]《专利US5024995
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天然肺表面活性剂、制备方法和药物组合物》主要涉及一种动物源性肺表面活性剂，由高百分比的磷脂和蛋白质部分。通过过滤、离心和提取以及通过反相色谱获得的表面活性剂用于治疗婴儿和成人呼吸窘迫综合征。该专利并未涉及制剂形式及其生产工艺。
[0010]《专利CN200880017137
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具有改善特性的重建表面活性剂》提及含有该专利技术的药物组合物可通过溶液、分散液、悬浮液或干粉的形式给药。该专利并未涉及上述剂型的其生产工艺。
[0011]《专利CN201080024545
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包含表面活性剂蛋白质B(SP
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B)和表面活性剂蛋白质C(SP
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C)的类似物的改良重构的表面活性剂组合物》提及可以根据制药工业中众所周知的常规技术制备药物制剂。该专利并未涉及其述药物制剂型的具体生产工艺。
[0012]《专利CN201410617254
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一种猪肺表面活性物质混悬液制备新工艺》提及将猪肺表面活性物质加入有机溶剂溶解，过滤除菌，然后加入生理盐水，利用猪肺表面活性物质的表面活性，产生乳化作用形成乳液，通过旋转蒸发仪去除有机溶剂，得到均匀的混悬液，将该混悬液转移，装瓶即可得到均匀的混悬液制剂。然而，该专利涉及的生产工艺无法保证混悬液在实际灌装过程中的均匀性。且该专利还使用了灭菌工艺，根本无法保证肺表面活性物质的化学稳定性。
[0013]《专利CN201810194357
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肺表面活性物质制剂的制备方法、系统及预处理设备》提及该装置被配置为使用浓缩过程得到的废液对浓缩过程得到的浓缩截留液和/或过滤过程得到的截留液进行恒容透析，并将恒容透析过程得到的透析清液与所述除菌清液进行混合。另外，预处理设备还可以包括温度控制单元，用于控制所述预处理设备中各部分的温度，以确保肺表面活性物质的活性。该专利提及了一种可能的肺表面活性物质制剂的生产工艺，但既未论证采用该种生产工艺的必要性，也未提供具体工艺参数，因此不具备实际生产意义。
[0014]《专利CN202111560630
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新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用》提及磷脂溶液与缓冲液混合，冷冻干燥制得冻干剂型。该专利并未涉及混悬型肺表面活性物质注射剂的生产工艺。
[0015]综上所述，现有专利大多不涉及混悬本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种混悬型肺表面活性物质注射剂，其成分包括肺表面活性物质、氯化钠和注射用水。2.根据权利要求1所述的一种混悬型肺表面活性物质注射剂，其特征在于肺表面活性物质来源于天然提取、半合成、人工全合成或者基因重组技术，优选天然提取。3.根据权利要求1或 2所述的一种混悬型肺表面活性物质注射剂的制备方法，其特征在于在控制温度30~40℃下，0.9%氯化钠溶液过滤除菌，充入保护性气体后加入无菌的肺表面活性物质，低速搅拌形成乳状液，低速搅拌的速率为10~300转/分钟，然后充入保护性气体并趁热灌装至玻璃容器中并熔封或加塞、轧盖即得。4.根据权利要求3所述的一种混悬型肺表面活性物质注射剂的制备方法，其特征在于所述的温度为30~35℃。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙军，徐正根，严博豪，朱帆，祝宇轩，
申请(专利权)人：杭州汉库医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：